博舒替尼与伊马替尼治疗新诊断的慢性期慢性粒细胞白血病:BFORE试验的最终结果

博舒替尼被批准用于治疗费城染色体阳性 (Ph+) 慢性粒细胞白血病 (CML) 对先前治疗耐药/不耐受的患者和新诊断为慢性期 (CP) CML 的患者 [ 1 , 2 , 3 , 4 , 5 , 6 ]。一线博舒替尼的批准是基于 BFORE 3 期试验的初步结果，该试验显示，在 ≥12 次后，在改良意向治疗 (mITT) 人群(具有 e13a2/e14a2 转录本的 Ph+ 患者)中，博舒替尼优于伊马替尼的疗效几个月的随访[ 7 ]。我们在五年的随访后报告了 BFORE 的最终疗效和安全性结果。

方法

BFORE (ClincalTrials.gov, NCT02130557) 是一项开放标签、随机、多中心、3 期研究;方法已发表 [ 7 , 8 ]。年龄≥18 岁、新诊断为BCR::ABL1阳性 CP CML 的患者以 1:1 的比例随机接受(起始剂量)波舒替尼或伊马替尼 400 mg，每天一次。研究治疗持续五年(240 周;研究结束)或直至治疗失败、不可接受的毒性、死亡或撤回同意。对在完成五年前停止治疗的患者进行生存跟踪，直至完成五年的研究、死亡或撤回同意。在计划的五年结束时，患者可以根据研究者的判断继续他们正在进行的治疗。

主要终点是 12 个月时的主要分子反应(MMR;BCR::ABL1  ≤ 0.1% 在国际范围内 [IS])(mITT 人群)。

该研究是根据赫尔辛基宣言进行的。患者提供了书面知情同意书，该方案得到了研究现场机构审查委员会的批准。该最终分析基于 2020 年 4 月 17 日(2020 年 6 月 12 日数据库锁定)的最后一次患者/最后一次就诊，即最后一名患者入组五年后。

功效和安全性评估

包括短期次要终点，即第 18 个月的 MMR(之前未报告)。长期次要终点包括完全细胞遗传学反应的持续时间(CCyR)、MMR 的持续时间、治疗中无事件生存期(EFS)和总生存期(OS)。探索性终点包括反应时间 (TTR)、治疗转化为加速期 (AP) 或急变期 (BP) CML，以及新观察到的BCR::ABL1突变。事后分析包括 5 年的累积反应率、Sokal 风险组的累积分子反应 (MR) 率、MR 持续时间4、持续 1 年 MR 4(治疗≥3 年，BCR::ABL1  ≤ 0.01% IS 在所有连续评估中≥1 年)，持续两年 MR 4(治疗≥4 年，且BCR::ABL1  ≤ 0.01% IS 在 ≥2 年的所有连续评估中)，以及BCR::ABL1  ≤ 10% IS 在三个月时在可评估的患者中的疗效 ≥ 3000 ABL1 拷贝在三个个月。补充材料中提供了其他方法 。

统计分析

该分析评估了 ITT 人群(所有随机患者)的疗效，但在 mITT 人群(具有 e13a2 和/或 e14a2 转录本的 Ph+ 患者)中评估的细胞遗传学终点除外。针对 ITT 人群显示分层测试策略中预先指定的终点的结果(结果与 mITT 人群中的结果一致 [数据未显示])。根据方案，CCyR 在实现 MMR 且没有有效的细胞遗传学评估可用的任何日期进行估算。已经描述了 TTR、反应持续时间、治疗中 EFS 和 OS、事件发生时间终点的审查以及插补方法的定义 [ 7 ]。

所有疗效分析均基于最后一剂研究药物后 28 天的评估，但 OS 除外，其中包括治疗后的随访数据。未收集治疗停止后的反应数据。

确认的反应丧失定义为至少相隔 28 天的两次连续评估，由于次优反应/治疗失败或疾病进展而停止治疗，或在最后一次给药后 28 天内因疾病进展而死亡。对于费城染色体阴性/未知费城染色体状态 e13a2/e14a2 患者，确认的BCR::ABL1转录物丢失≤1% IS 被包括为额外的 EFS 事件。反应持续时间是从反应的第一个日期到随后确认的第一个失去反应的日期。CCyR 的损失定义为从分析的 <100 个中期相中≥1 个 Ph+ 中期。MMR 和 MR 4的损失被定义为BCR::ABL1成绩单 >0.1% 和 >0.01% IS，分别从最低记录值增加 ≥5 倍。

安全性数据进行了描述性总结，包括所有接受≥1剂研究药物的随机患者。

所有风险或优势比均为波舒替尼 vs 伊马替尼。反应持续时间、EFS 和 OS 的比值 <1，以及反应和 TTR 的比值 >1 被认为有利于波舒替尼。对于所有终点，不包括 1 的 95% 置信区间 (CI) 被认为可以预测感兴趣的结果。

结果

共有 536 名患者被随机分配至波舒替尼 ( n  = 268) 或伊马替尼 ( n  = 268)，其中分别有 268 名和 265 名患者接受了研究治疗(图 1)。患者基线人口统计学和疾病特征(ITT 人群)在治疗组之间得到了很好的平衡(补充表 1)。进入研究的中位年龄为 53 岁(范围为 18-84 岁)，58% 为男性。大多数患者为 Ph+ (92%) 并且具有典型的BCR::ABL1转录本 (98.5%)。在接受波舒替尼与伊马替尼治疗的患者中，57.8% 与 56.2% 的患者在基线时有 ≥1 个心血管危险因素;20.9% 对 17.7% 有 ≥3 个风险因素。

波舒替尼和伊马替尼患者的中位治疗持续时间和研究时间为 55 个月(表 1);各自的中位(范围)剂量强度分别为 393.6(39-583)和 400.0(189-765)mg/d。研究完成时，接受波舒替尼治疗和伊马替尼治疗的患者分别有 59.7% 和 58.1% 仍在接受治疗;86.6% 和 86.2% 的随机患者完成了 5 年的随访。永久停止治疗的最常见主要原因是博舒替尼组的不良事件 (AE)(博舒替尼，25.0% 对伊马替尼，12.5%)和伊马替尼组缺乏疗效(反应欠佳、治疗失败或疾病进展) (伊马替尼，17.7% 对波舒替尼，5.6%)。

与伊马替尼相比，接受博舒替尼的患者更多出现剂量中断(68.7% 对 45.7%)或剂量减少(45.5% 对 24.5%);更少的患者需要每天一次增加剂量至 >400 mg(21.6% 对 31.3%)。

功效

波舒替尼的主要终点(12 个月时的 MMR)和次要终点(第 12 个月的 CCyR)显着高于伊马替尼 [ 7 ]。在预先设定的单侧 0.0125 水平(60.8% vs. 51.5%;OR，1.47 [95% CI，1.04–2.08]，单侧P  = 0.014)。在最终分析中，波舒替尼组 60 个月的累积 MMR 率高于伊马替尼组(73.9% 对 64.6%;OR，1.57 [95% CI，1.08-2.28])，MR 4的累积率(58.2 % 与 48.1%;OR，1.50 [95% CI，1.07–2.12])和 MR 4.5(47.4% 与 36.6%;OR，1.57 [95% CI，1.11–2.22])(表 1)。与伊马替尼相比，接受博舒替尼的患者更早获得反应;波舒替尼的 MMR、MR 4和 MR 4.5的累积发病率函数更高。在 Sokal 风险组中观察到波舒替尼与伊马替尼的更好 MR，在 Sokal 高风险患者的治疗组之间差异最大。

接受波舒替尼与伊马替尼的患者在 60 个月时的累积 CCyR 发生率(mITT 人群)相似(83.3% 与 76.8%，OR，1.52 [95% CI，0.97–2.39])，但 CCyR 的累积发生率函数更高使用博舒替尼(风险比 [HR]，1.35 [95% CI，1.11–1.64])。

在应答者中，治疗组在 MMR(HR，1.01 [95% CI，0.46–2.23])和 MR 4(HR，0.99 [95% CI，0.43–2.25])的持续时间方面没有差异。4 年时，博舒替尼维持 MMR 的概率 (95% CI) 为 92.6% (87.6–95.7)，而伊马替尼为 91.8% (85.9–95.3);维持 MR 4的概率分别为 89.7% (82.1–94.1) 和 88.8% (80.3–93.7)。在应答者中，有 13 名 (6.6%) 波舒替尼和 12 名 (6.9%) 伊马替尼治疗的患者确认 MMR 丧失;分别有 5 名和 2 名患者随后通过继续治疗恢复了 MMR。同样，分别有 12 名 (7.7%) 和 11 名 (8.5%) 患者确认 MR 4消失，博舒替尼组中的 4 名患者随后恢复了 MR 4。

波舒替尼和伊马替尼应答者的 CCyR 持续时间相似(HR，0.39 [95% CI，0.14–1.13]);在四年内维持 CCyR 的概率 (95% CI) 分别为 97.4% (93.9–98.9) 和 93.7% (88.9–96.5)。

还评估了达到持续 MR 4的患者的比率。在波舒替尼与伊马替尼组中，42.9% (95% CI, 37.0–48.8) 与 36.2% (95% CI, 30.4–41.9) (OR, 1.32 [95% CI, 0.94–1.87]) 的患者有一个MR 4年持续，32.5% (95% CI, 26.9–38.1) 与 26.5% (95% CI, 21.2–31.8) (OR, 1.33 [95% CI, 0.92–1.93]) 的患者有 2 年持续 MR 4。在亚分布风险模型中，三个月时BCR::ABL1转录水平≤10% 可预测持续一年 MR 4的时间，东部肿瘤协作组表现状态为 0 和BCR::ABL1转录水平≤10%三个月可预测持续两年的 MR 4(补充表 3)。

6 名接受博舒替尼和 7 名接受伊马替尼治疗的患者在治疗期间发生了向 AP/BP CML 的转变。其中 6 人(每组 3 人)仅根据嗜碱性粒细胞计数增加在随机分组的两周内达到 AP 标准，并且似乎不是真正的转变，因为他们的临床过程与 AP/BP 不一致。这六名患者均未因进展为 AP/BP 或死亡而停止治疗。在其余患者中，所有 3 名接受博舒替尼治疗的患者均进展为 BP;三名接受伊马替尼治疗的患者进展为 AP，一名患者进展为 BP。24 个月后没有任何变化。

在预先设定的单侧 0.0125 水平(HR，0.70 [95% CI，0.38-1.27]，单侧P = 0.122); 波舒替尼在 60 个月时治疗进展/死亡的累积发生率 (95% CI) 为 6.7% (4.1-10.1)，而伊马替尼为 9.3% (6.2-13.2)。治疗组之间的 OS 相似(HR，0.95 [95% CI，0.45–1.99])：博舒替尼的 60 个月概率 (95% CI) 为 94.5% (90.8–96.7)，而博舒替尼为 94.6% (91.0–96.8)伊马替尼;由于预先指定的分层测试策略，未测试 OS 的统计显着性，因为 EFS 差异无统计学意义。在研究期间，每组 14 名接受博舒替尼和伊马替尼治疗的患者死亡;研究人员分别将三例和四例死亡评估为与 CML 相关(补充表 4)。

在可评估的患者中，博舒替尼组与伊马替尼组相比，在三个月内达到BCR::ABL1转录本≤10% 的百分比更高(80.6% 对 60.5%;OR，2.72 [95% CI，1.82–4.08])，BCR::三个月时ABL1转录物≤1%(38.3% 对 15.8%;OR，3.31 [95% CI，2.16-5.05)，六个月时BCR::ABL1转录物≤1%(75.3% 对 58.1%;或, 2.33 [95% CI, 1.55–3.50])。在两个治疗组中，三个月时BCR::ABL1转录本≤10%的患者的 MMR(图 3A)以及 MR 4和 MR 4.5 (数据未显示)的累积发生率函数高于那些谁没有。治疗中 EFS 事件的累积发生率函数三个月的 BCR::ABL1转录水平(≤10% vs. >10% IS)如图3B所示;在伊马替尼组中观察到BCR::ABL1转录水平≤10%(与 >10%)的患者的 EFS 事件发生率较低。

总体而言，博舒替尼和伊马替尼组的 114 名(42.5%)和 131 名(48.9%)患者在反应欠佳、治疗失败或治疗结束时进行了BCR::ABL1突变检测;分别有 6 名 (2.2%) 和 12 名 (4.5%) 患者有可检测到的突变：博舒替尼：T3151 ( n  = 5) 和V299L ( n  = 1);伊马替尼：F359V ( n  = 3)、E459K ( n  = 2) 和T315I、Y253H、M244V、L248V、G250E和E255V ( n = 1 个)。一名接受伊马替尼治疗的患者有三个突变(E355G、T315I和Y253H)。总体而言，大多数突变(66.7%)在治疗的前 12 个月内检测到(博舒替尼，50.0% 和伊马替尼，75.0%)。在波舒替尼组中，从未达到 MMR 的患者和治疗失败后(至少达到 MMR 后)的患者中检测到50.0%(所有T315I )的突变。在伊马替尼组中，75.0% 的突变患者从未达到 MMR;两名 (16.7%) 患者在达到至少 MMR 后发生突变( T315I和M244V )，一名 (8.3%) 患有F359V突变的患者在检测到突变后最初达到了 MMR。

安全

波舒替尼治疗患者与伊马替尼治疗患者的 98.9%(3/4 级：73.5%)和 98.9%(3/4 级：57.0%)发生任何级别的治疗紧急 AE(TEAE)(补充表 5)。实验室异常见补充表 6。结果与之前在 12 个月分析中报告的结果相似。博舒替尼组的胃肠道、肝脏和皮疹 TEAE 更常见(≥10%)，而伊马替尼组的水肿和肌肉骨骼 TEAE 更常见(表 2)。12 个月后最常见的新发生的 TEAE(任何级别)是使用博舒替尼的脂肪酶增加(9.0%)和使用伊马替尼的腹泻(8.3%)。在波舒替尼与伊马替尼治疗的患者中，25.4% 与 14.3% 的 AE 导致永久停止治疗(补充表 7);1.5% 和 1.1% 是由于腹泻。大多数因 AE 导致的停药发生在第 1 年(博舒替尼，14.2%;伊马替尼，10.6%;补充图 1)。导致停药的最常见 AE 是波舒替尼组的 ALT 升高(总体为 4.9%;第 1 年为 4.5%)，而伊马替尼组为血小板减少症(总体为 1.5%;第 1 年为 1.5%)。超过 1% 的患者在第 1 年后导致停用博舒替尼的 AE 是脂肪酶升高(总体为 1.9%;第 1 年为 0.7%);1 年后，没有个别 AE 导致 >1% 的患者停用伊马替尼。三名 (1.1%) 博舒替尼治疗的患者发生 TEAE 导致最后一次给药后 28 天内死亡，而四名 (1.5%) 伊马替尼治疗的患者发生：急性心力衰竭，心肌缺血和波舒替尼肾功能衰竭;伊马替尼治疗肺炎、败血症、脑血管意外和疾病进展。研究者认为只有败血症(伊马替尼组)与研究药物有关。

118 例(44.0%)波舒替尼治疗患者报告了肝脏 TEAE，而伊马替尼治疗患者为 41 例(15.5%);最常见的是丙氨酸氨基转移酶 (ALT) 和/或天冬氨酸氨基转移酶 (AST) 升高。91 名(34.0%)波舒替尼治疗的患者报告 ALT 和/或 AST TEAE 升高，而伊马替尼治疗的患者为 22 名(8.3%)，导致 16 名(6.0%)患者停止治疗，没有患者。

26 名 (9.7%) 和 23 名 (8.7%) 患者报告了心脏 TEAE，导致 1 名博舒替尼 (0.4%) 和没有接受伊马替尼治疗的患者停止治疗。最常见的心脏 TEAE 是波舒替尼组的窦性心动过缓(2.2% 对 0%)，伊马替尼组的心电图 QT 延长(1.5% 对 3.8%)(表 2)。5 名 (19.2%) 和 6 名 (26.1%) 的心脏 TEAE 患者报告了心脏事件的病史。初始心脏 TEAE 发生时间的危险因素 (HR [95% CI]) 是心脏事件史 (3.45 [1.60–7.41])、高血压 TEAE (3.08 [1.24–7.68]) 和血管 TEAE (5.10 [1.51– 17.23];补充表 8)。

20 例(7.5%)和 9 例(3.4%)波舒替尼治疗组和伊马替尼组分别报告了血管 TEAE，并导致 3 例(1.1%)和 1 例(0.4%)患者停止治疗;5 名 (25.0%) 与 6 名 (66.7%) 的血管 TEAE 患者有血管事件病史。博舒替尼组分别有 13 名(4.9%)、2 名(0.7%)和 6 名(2.2%)患者报告了心血管、脑血管和外周血管 TEAE，而博舒替尼组有 1 名(0.4%)、3 名(1.1%)。伊马替尼组有 6 个(2.3%)(表 2)。任一治疗组中≥1% 的患者发生血管 TEAE 为心绞痛(3.0% 对 0.4%)、心肌缺血(2.2% 对 0%)和外周寒冷(0.4% 对 1.1%)。初始血管 TEAE 时间的危险因素 (HR [95% CI]) 是血管事件史 (4.76 [1.85–12.28])、糖尿病 (3.05 [1.03–9.07]) 和心脏 TEAE (7.94 [2.37–26.58]) ])。在多变量分析中，治疗组不能预测初始心脏 (0.91 [0.47–1.74]) 或血管 (2.23 [0.97–5.09]) TEAE 的时间 (HR [95% CI])(补充表 8)。给出了暴露调整后的发病率(补充表 9)和每个治疗年的累积发病率。

16 名(6.0%)波舒替尼治疗患者报告了积液 TEAE，6 名(2.3%)伊马替尼治疗患者报告了积液 TEAE，导致 2 名(0.7%)患者停止治疗，没有患者。胸腔积液和心包积液分别发生在 14 例 (5.2%) 和 5 例 (1.9%) 波舒替尼治疗的患者和 5 例 (1.9%) 和 1 例 (0.4%) 伊马替尼治疗的患者中。积液 TEAE 的危险因素 (HR [95% CI]) 年龄增加 (1.08 [1.01–1.16])、无烟草使用史 (<0.001 [<0.001 至 <0.001])、肺部事件史 (3.74 [1.73] –8.08])和波舒替尼治疗(2.98 [1.08-8.19])(补充表 8)。暴露调整后的发病率显示在补充表 9中。

接受博舒替尼治疗和伊马替尼治疗的患者分别有 28 例(10.4%)和 26 例(9.8%)报告了肾脏 TEAE;血肌酐升高是两组最常见的 TEAE(表 2)。在两个治疗组中，随着时间的推移，观察到基于肾脏疾病饮食改良方法的估计肾小球滤过率(eGFR)从基线下降和血清肌酐升高(补充图 2A、B)。在 60 个月时，与基线 eGFR 相比，博舒替尼下降中位数为 14.1 mL/min/1.73 m 2与 14.6 mL/min/1.73 m 2与伊马替尼;波舒替尼组的血肌酐中位数增加为 10.0 μmol/L，伊马替尼组为 10.1 μmol/L。随着时间的推移，没有观察到血尿素氮的一致趋势(补充图 2C);60 个月时基线的中位变化为 0.2 mmol/L，博舒替尼组为 0.0 mmol/L，伊马替尼组。在博舒替尼和伊马替尼组中，分别有 37 名 (13.8%) 和 23 名 (8.7%) 患者在治疗中出现 eGFR 肾脏疾病改善全球结局等级≥3b (<45 mL/min/1.73 m 2); 其中，17 人(45.9%)和 12 人(52.2%)在上次记录的评估中提高到 ≤3a 级。初始 eGFR ≥ 3b 级时或之后的中位血尿素氮值在两个治疗组中均高于正常上限，但在波舒替尼组中更高(补充表 10)。初始等级≥3b eGFR 的风险因素 (HR [95% CI]) 包括年龄增长 (1.06 [1.03–1.08])、白人以外的种族 (0.49 [0.26–0.94])、东部肿瘤协作组表现状态 > 0 (2.50 [1.49–4.20]), 基线 eGFR 降低 (0.94 [0.91–0.96]), 没有烟草使用史 (<0.001 [<0.001 to <0.001]), 肾病 (5.74 [2.68–12.30]),和糖尿病(2.78 [1.58–4.89]);补充表 11); 治疗组不能预测初始等级≥3b eGFR 的时间 (1.39 [0.85–2.30])。

讨论

BFORE 试验的最终分析证明了博舒替尼在新诊断的 CP CML 患者中的长期疗效和安全性。经过 5 年的随访，博舒替尼与伊马替尼相比，表现出更好的 MR。在所有 Sokal 风险组中都发现了有利于 bosutinib 的 MR 改善，在 Sokal 高危患者中观察到的改善最大，如果将无治疗缓解视为治疗目标，这是一个重要因素 [ 9 ]。此外，博舒替尼组在 3 个月时的早期 MR 发生率高于伊马替尼组，并且在两个治疗组中，MMR 和深度分子反应(DMR;定义为 MR 4和 MR 4.5)的累积发生率在接受过治疗的患者中更高。BCR::ABL1与那些没有的人相比，3 个月时成绩单≤10%。

第二代酪氨酸激酶抑制剂 (TKI) 尼罗替尼 (ENESTnd 试验) 和达沙替尼 (DASISION 试验) 在新诊断的 CP CML 患者中的 5 年随访已有报道 [ 10 , 11 ]。尽管应谨慎考虑试验之间的比较，但博舒替尼的 MR 率与尼罗替尼和达沙替尼观察到的 MMR 和 DMR 率一致。尽管 BFORE 中伊马替尼组的 MR 率优于其他两项试验(MMR 73.9% , Δ9.3%; MR 4.5 47.4%, Δ10.8%), 尼罗替尼 (300 mg, 每日两次: MMR 77.0%, Δ16.6%; MR 4.553.5%，Δ22.1%)和达沙替尼(MMR 76%，Δ12%;MR 4.5 42%，Δ9%)。BFORE 中估计的 5 年 OS 率在两个治疗组中都很高且相似(博舒替尼，94.5% 与伊马替尼，94.6%)，并且与尼罗替尼观察到的结果相当(300 mg 尼罗替尼，93.7% 与伊马替尼，91.7% ) 和达沙替尼 (达沙替尼, 91% vs. 伊马替尼, 90%)。

免治疗缓解是一个日益重要的新兴治疗目标，有几项研究表明，相当一部分达到稳定 DMR 的患者在 TKI 停药后仍能保持反应 [ 12 ]。很少有临床试验前瞻性地评估了患者达到持续 DMR 的发生率。在接受伊马替尼治疗的患者中进行的一项研究报告称，经过八年的治疗后，持续(≥2 年)MR 4.5的累积发生率为 36.5% [ 13 ]。在对一线 TKI 治疗患者的回顾性分析中，中位随访时间为 103 个月，47% 的患者在任何时间都达到了持续(≥2 年)MR 4.5 [ 14]。在我们的中位随访时间为 55.2 个月的研究中，32.5% 的接受波舒替尼治疗的患者与 26.5% 的伊马替尼治疗患者实现了 2 年的持续 MR 4 。一些确认 MR 丧失的患者随后通过继续治疗恢复了相应的反应，反映了BCR::ABL1的波动常在患者实现持续 DMR 之前观察到。这表明≤60 个月的随访可能不足以充分评估实现持续 DMR 的患者比例。然而，用博舒替尼观察到 5 年的发生率与 8 年观察到的伊马替尼相似，这表明(在跨研究比较的谨慎承认)第二代 TKI 治疗可能使患者更快地达到持续的 DMR，正如预期的那样基于 DMR 与第二代 TKI [ 15 ] 的早期成就。本研究还证实了BCR::ABL1转录水平 ≤10% 在三个月时可预测持续性 MR 4，正如先前在其他 TKI 的研究中所建议的那样 [ 15]。

尽管对免治疗缓解的兴趣日益增加，但大多数 CML 患者仍需要终生 TKI 治疗，因此保持或改善与健康相关的生活质量 (HRQoL) 仍然是治疗选择的重要考虑因素 [ 16 ]。先前对 BFORE 的分析表明，在接受波舒替尼或伊马替尼治疗 12 个月后，与基线相比，HRQoL 得以维持或改善 [ 17 ]。此外，波舒替尼和伊马替尼组的汇总分析表明，酪氨酸激酶抑制剂治疗的更好分子反应通常与改善 HRQoL [ 8 ] 相关。

安全性数据与波舒替尼和伊马替尼在新诊断的 CP CML 患者以及二线或以后的波舒替尼治疗中的已知安全性一致，没有发现新的安全信号 [ 4 , 5 , 7 , 18 , 19 , 20 , 21 , 22]。TEAEs 的发作主要发生在治疗的第一年，并且它们通常是可控的，在以后的几年中很少发生新的 TEAEs(例如，积液事件)。一般而言，由于 AE 导致的永久治疗中断发生在治疗早期，大多数发生在第一年，这证实了在开始治疗后密切监测患者的重要性，特别是因为如果管理，由于毒性暂时中断后的再次挑战通常被证明是成功的遵循建议 [ 23 , 24 ]。在接受波舒替尼或伊马替尼治疗的患者中，特别关注的 AE 总发生率略有增加;然而，由于这些不良事件，任一组中很少有患者停止治疗。

肝功能异常是导致波舒替尼治疗中止的最常见不良事件。尽管接受博舒替尼治疗的患者经常报告腹泻，但很少有人因腹泻而永久停止治疗，并且治疗组之间的事件发生率相似。波舒替尼治疗中发生的 AE 管理指南已出版 [ 23 , 25 ]。

与治疗之间没有差异的脑血管和外周血管事件相反，心血管 TEAEs 虽然在两组中仍然很低(≤5%)，但在波舒替尼组中高于伊马替尼组(表 3)。

与波舒替尼 500 mg/d 的 3 期 BELA 试验中观察到的新诊断 CP CML 相比，波舒替尼 400 mg 每天一次的心脏和血管 TEAE 的暴露调整发生率略高;然而，与BELA患者相比，BFORE患者在基线时的心血管合并症负担更高(补充 表2、9 ) [ 18、19、26 ]。

高脂血症和高血糖是主要的心血管危险因素 [ 27 ]。在这项研究中，波舒替尼组和伊马替尼组的代谢 TEAE 总体发生率相似，在波舒替尼组中，≤5% 的患者报告了高脂血症和高血糖症。博舒替尼的这些比率似乎低于先前报道的尼罗替尼 [ 10 , 28 ]。

胸腔积液更常与达沙替尼相关;经过五年的随访，接受一线达沙替尼治疗的患者中有 28% 报告了胸腔积液。尽管波舒替尼的发生率高于伊马替尼，但五年后的发生率(6%)似乎低于达沙替尼。重要的是，胸腔积液也可能在治疗后数年首次出现(表 3);然而，它们通常是可控的，很少导致治疗中断。

据报道，使用伊马替尼和波舒替尼时肾功能不全，使用达沙替尼的情况较轻 [ 29 , 30 ]。在这项研究中，随着时间的推移，两种治疗的 eGFR 都有类似的下降。然而，两个治疗组中很少有患者的肾脏疾病改善全球结果等级≥3b，并且这些患者中约有 50% 在最后一次评估中恢复至 ≤3a 级，这表明存在可逆机制。

尽管波舒替尼、尼罗替尼和达沙替尼的疗效相似，但波舒替尼具有明显的安全性，与其他 TKI(例如，血管和积液 TEAE)相比，某些 TEAE 的发生率较低，但其他 AE(例如，腹泻、肝脏)[ 6 , 11 ]。在为新诊断的 CP CML 患者选择最合适的 TKI 治疗时，应考虑许多因素，包括患者的合并症和风险因素以及 TKI 给药的安全性和时间表[ 23 ]。

总之，与伊马替尼相比，一线波舒替尼继续显示出更好的疗效，接受波舒替尼治疗的患者实现了更早和更深的 MR。AE 通常是可控的、可逆的，并且与两种药物的已知安全性特征一致。这些结果证实了将博舒替尼用作新诊断的 CP CML 患者的标准治疗。