两年随访显示索托拉西布在KRAS G12C突变的非小细胞肺癌中的效果

来自 CodeBreaK 100 1/2 期试验的更长时间的随访数据表明，患有 KRAS G12C 突变的非小细胞肺癌患者的总生存期延长，并且使用索托拉西布(Sotorasib)的反应率令人鼓舞。

在 2 年的随访中，KRAS G12C 突变的非小细胞肺癌患者在接受 sotorasib (Lumakras) 治疗后的总生存率 (OS) 为 32.5% (95% CI, 25.0%-40.2%) ，根据 2022 年 AACR 年会期间提交的 1/2 期 CodeBreaK 100 试验 (NCT03600883) 的较长后续数据。

其他结果显示，使用 sotorasib 实现的总体缓解率 (ORR) 为 40.7% (95% CI, 33.3%-48.4%)，疾病控制率 (DCR) 为 83.7% (95% CI, 77.3%-88.9%) . 此外，中位反应持续时间 (DOR) 为 12.3 个月 (95% CI, 7.1-15.0)，50.6% (95% CI, 37.4%-62.4%) 的反应者至少反应了 12 个月。

中位无进展生存期 (PFS) 为 6.3 个月 (95% CI, 5.3-8.2)，中位 OS 为 12.5 个月 (95% CI, 10.0-17.8)。1 年时，OS 率为 50.8%(95% CI，42.8%-58.2%)。

“在对任何 KRAS G12C 抑制剂的患者进行最长的随访中，sotorasib 显示出非常有意义和持久的疗效，以及与 [之前] 报道的一致的安全性，”Grace K. Dy 医学博士罗斯威尔帕克综合癌症中心胸部肿瘤科主任、肿瘤学教授，在会议期间的新闻发布会上说。“我们还报告了 [患者] 预处理 KRAS G12C 突变 NSCLC 的 2 年 [OS 率] [大约] 33%，这与我们在这种情况下使用多西紫杉醇进行历史治疗的预期相比是有利的。”

2021 年 5 月，FDA 批准 sotorasib 用于治疗既往未接受过治疗的局部晚期或转移性 KRAS G12C 突变 NSCLC 患者。监管决定基于 CodeBreaK 100 试验的早期发现。

合并的 1/2 期 CodeBreak 100 试验共招募了 174 名局部晚期或转移性 KRAS G12C 突变实体瘤患者。患者已接受至少 1 次先前的全身治疗或不适合或不能耐受治疗。那些有稳定脑转移的人是允许的。

在试验中，研究参与者以 FDA 批准的剂量(每天一次 960 毫克)口服 sotorasib，直到疾病进展。射线照相扫描每 6 周进行一次，直至第 48 周，然后每 12 周进行一次。

在研究的第一阶段(n = 48)中，主要终点是安全性和耐受性;关键的次要终点是药代动力学、ORR、DOR、PFS和疾病稳定持续时间。在试验的第 2 阶段部分(n = 126)，主要结果测量是通过盲法独立中央审查的 RECIST v1.1 标准的 ORR。关键的次要终点是 DOR、DCR、PFS、OS、反应时间和安全性。

对于更新的分析，数据截止日期为 2022 年 2 月 22 日。OS 的中位随访时间为 24.9 个月。

在更新的分析中，研究人员分析了在 CodeBreaK 100 的第 1 期和第 2 期联合使用 sotorasib 治疗的 174 名患者的数据;这些患者接受了 FDA 批准的每日 960 mg 剂量的 sotorasib。值得注意的是，82.8% 的患者既往接受过铂类化疗和抗 PD-1/PD-L1 治疗。

其他研究结果表明，无论 PD-L1 表达如何，都观察到 sotorasib 的临床活性，并且在 PD-L1 水平低的患者中可见。“我们的研究结果还为研究在治疗过程中早期加入 sotorasib 以改善不太可能从免疫治疗中受益的非小细胞肺癌患者的结果的研究提供了依据，”Dy 在新闻稿中说。

对肿瘤和血浆样本进行了进一步分析，以确定与持久临床益处相关的生物标志物谱。这些研究表明，无论肿瘤突变负荷、PD-L1 表达和 STK11 共突变状态如何，都可以观察到延长的临床获益。

在 PD-L1 表达低于 1% (n = 31) 的患者中，51.6% 的患者使用 sotorasib 的 PFS 益处持续至少 12 个月;在那些 PD-L1 表达在 1% 和 49% 之间(n = 21)的人中，这个比率是 28.6%。在 PD-L1 表达至少为 50%(n = 4)的患者中，25.0% 的患者的 PFS 获益至少为 12 个月。

在 STK11-突变体/ KEAP1 野生型状态的患者(n = 13)中，46.2% 的长期 PFS 获益至少为 12 个月;45.5% 的 STK11 野生型/ KEAP1 野生型疾病患者(n = 33)是这样。在患有 STK11突变/ KEAP1突变疾病的患者(n = 12)中，16.7% 的患者经历了至少 12 个月的 PFS 获益;14.3% 的 STK11 野生型/ KEAP1突变疾病患者(n = 7)也是如此。

“长期随访数据对于更好地确定 sotorasib 的安全性和有效性非常重要，因为它是获批用于该患者群体的一流 KRAS G12C 抑制剂疗法，”Dy 在新闻稿中补充道。“对于这个特定的分析，我们还试图确定是否有潜在的生物标志物可以识别将从 sotorasib 治疗中获得长期益处的患者。”

长期使用 sotorasib 治疗未观察到新的安全问题。21% 的患者发生 3/4 级治疗相关不良反应 (TRAE)，1 名患者在 1 年后新发 3 级溶血性贫血。值得注意的是，没有发生与 TRAE 相关的死亡，也没有任何 TRAE 导致治疗 1 年后停药。

“[总体而言]，大多数毒性的严重程度为 1/2 级;主要 AE 本质上是 [胃肠道] [伴有] 恶心、腹泻、 [肝功能测试] 异常，22% 的患者需要调整剂量或中断剂量;大约 6% 的患者需要停药，”Ly 在演讲中说，并补充说大约四分之一的患者在 1 年后仍在接受治疗。

CodeBreaK 100 是一项单臂、非随机试验，研究人员指出这是一项限制。随机、全球 3 期试验 CodeBreaK 200 研究 (NCT04303780) 正在进行中，其中包括多西紫杉醇用于 KRAS G12C 突变 NSCLC 患者的比较组。

“我们热切地等待第三阶段研究的结果，该结果可能会在今年晚些时候公布，并希望他们能够证实我们在 CodeBreaK 100 中的发现，”Dy 在新闻稿中说。

参考：

1、Dy GK、Govindan R、Velcheti V 等人。Sotorasib 在预处理的 KRASp.G12C 突变 NSCLC 中的长期结果：CodeBreaK100 的 2 年分析。发表于：2022 AACR 年会;2022 年 4 月 8 日至 13 日，路易斯安那州新奥尔良。摘要 CT008。

2、KRAS G12C 抑制剂 sotorasib 可能为非小细胞肺癌患者提供长期临床益处。新闻发布。美国癌症研究协会;2022 年 4 月 10 日。2022 年 4 月 10 日访问 https://bit.ly/3rhUk8a

3、FDA 批准了第一个针对肺癌突变的靶向治疗，以前被认为对药物治疗有抗药性。新闻发布。食品和药物管理局;2021 年 5 月 28 日。2022 年 4 月 10 日访问 https://bit.ly/3c172Ah