索托拉西布联合DT2216的临床作用

KRAS突变是最常见的致癌驱动因素。索托拉西布Sotorasib(AMG510)是一种 KRAS G12C的共价抑制剂，最近被批准用于治疗 KRAS G12C突变的非小细胞肺癌 (NSCLC)。

然而，索托拉西布(sotorasib)和其他 KRAS G12C抑制剂的疗效受限于结直肠癌 (CRC) 的内在耐药性以及所有治疗肿瘤中获得性耐药的迅速出现。因此，迫切需要开发新的联合疗法来克服对索托拉西布的耐药性并最大限度地提高其疗效。

试验评估了索托拉西布(sotorasib)单独或联合 DT2216(临床阶段 BCL-X L蛋白水解靶向嵌合体 [PROTAC])对 KRAS G12C的影响- 使用 MTS 细胞活力、集落形成和膜联蛋白-V/PI 细胞凋亡测定的突变 NSCLC、CRC 和胰腺癌 (PC) 细胞系。此外，使用不同的肿瘤异种移植模型在体内评估了索托拉西布(sotorasib)单独和与 DT2216 组合的治疗效果。

试验观察到单独对索托拉西布(sotorasib)的异质反应，而其与 DT2216 的组合强烈抑制对索托拉西布(sotorasib)治疗部分反应的 KRAS G12C肿瘤细胞系的活力。机制上，索托拉西布(sotorasib)治疗导致 BIM 稳定，与 DT2216 共同治疗抑制索托拉西布(sotorasib)诱导的 BCL-X L /BIM 相互作用，导致 KRAS G12C细胞凋亡增强肿瘤细胞系。此外，DT2216 联合治疗显着提高了索托拉西布(sotorasib)在体内的抗肿瘤功效。

总的来说，试验的研究结果表明，由于细胞抑制活性，索托拉西布(sotorasib)的功效是有限的，因此，它与促凋亡剂 DT2216 的组合显示出协同反应并可能克服耐药性。