伊布替尼一线治疗套细胞淋巴瘤的安全性及疗效

临床上，套细胞淋巴瘤(MCL)是一类不可治愈的B细胞非霍奇金淋巴瘤，多数为高龄患者，不宜接受强化疗或自体造血干细胞移植。目前，苯达莫司汀联合利妥昔单抗(BR方案)、R-CHOP、VR-CAP(硼替佐米、利妥昔单抗、环磷酰胺、阿霉素、泼尼松)可作为一线治疗方案。

作为口服的BTK抑制剂——伊布替尼在复发难治性套细胞淋巴瘤(R/R MCL)的治疗上表现出稳定活性，尤其是在首次复发后的患者中效果显着。有研究显示，苯达莫司汀和利妥昔单抗方案中联合使用伊布替尼，可使76%的既往未治R/R MCL实现完全缓解。

为了进一步评估伊布替尼、苯达莫司汀、利妥昔单抗疗法以及利妥昔单抗维持疗法治疗初治高龄MCL的临床效果，来自美国安德森癌症中心的研究学者开展了一项国际化双盲随机对照临床III期研究，相关研究结果发表在近期N Engl J Med杂志上，现介绍如下。

研究人员纳入65岁以上的MCL确诊患者，并伴细胞周期蛋白(cyclin)C1过表达或t(11;14)易位断点、临床分期为II-IV期、肿瘤直径超过1.5cm，ECOG评分为0-1分、主要脏器功能无显着异常。同时，排除接受或拟接受造血干细胞移植、或中枢神经系统受累的患者。基于套细胞淋巴瘤国际预后指数(MIPI)的风险等级，将患者按1:1比例随机分为伊布替尼治疗组和安慰剂对照组。其中治疗组给药方案为口服伊布替尼，560mg/d，而对照组给予相同剂量、相同频次的安慰剂。此外，两组在第1、2天给予苯达莫司汀(90mg/m2)，第1天给予利妥昔单抗(375mg/m2)，28天为1个疗程，共6个疗程。诱导治疗后，实现客观缓解的患者将继续接受每日伊布替尼或安慰剂、以及利妥昔单抗维持疗法(375mg/m2，每8周1次，共维持12次)。研究首要评估终点为无进展生存(PFS)，次要终点包括完全缓解(CR)、总体生存(OS)、客观缓解(OR)、微小残留病(MRD)、肿瘤进展或复发、以及治疗安全性等。

研究人员从多个国家的研究机构共纳入523例患者(其中治疗组261例、对照组262例)，中位年龄71岁，男性178例(68.2%)，198例(75.9%)出现骨髓受累。整体的中位随访期为84.7个月，治疗组209例(80.7%)完成全部诱导治疗，206例(78.9%)接受了至少1个疗程的维持治疗，中位治疗24.1个月;对照组215例(82.7%)完成全部诱导治疗，210例(80.2%)完成至少1个疗程的维持治疗，中位治疗34.1个月。

至研究截止时，治疗组220例(84.3%)与对照组201例(76.7%)退出试验，常见原因包括不良反应事件(两组分别为39.5%、24.0%)、肿瘤进展或复发(两组分别为10.7%、34.7%)、主观原因(两组分别为13.0%、8.0%)、以及患者死亡(两组分别为10.0%、5.7%)。在治疗效果评估上，治疗组116例(44.4%)与对照组152例(58.0%)出现肿瘤进展或死亡，中位PFS分别为80.6个月、52.9个月，CR率分别为65.5%(171例)、57.6%(151例)，OR率分别为89.7%、88.5%，骨髓或外周血MRD阴性率分别为62.1%、56.5%。

SR组常见死因为出血、分化综合征(DS)以及感染，而HR组分别为出血、感染以及DS。另外，HR组3例患者和SR组5例患者死于多种原因。与SR组相比，HR组致死性出血的发生率要更高，分别为24.31% vs 5.10%，致死性DS和致死性感染发生率无显着差异。在生存获益统计上，治疗组104例(39.8%)与对照组107例(40.8%)发生死亡，因肿瘤进展所致的死亡率分别为11.5%(30例)、20.6%(54例)，因肿瘤进展或不良反应事件所致的死亡率分别为22.2%(58例)、26.7%(70例)，两组7年OS分别为55.0%、56.8%。此外，治疗组52例(19.9%)与对照组106例(40.5%)接受了二线抗肿瘤治疗。其中治疗组6例(12%)接受了二线伊布替尼治疗，对照组41例(39%)接受了二线BTK抑制剂治疗，包括伊布替尼(34例)、阿卡替尼(4例)、泽布替尼(3例)。

在安全性评估上，治疗组与对照组的3级以上不良反应事件发病率分别为81.5%与77.3%。常见3级以上不良反应事件包括中性粒细胞减少、肺炎、淋巴细胞减少、贫血、血小板减少、皮肤红疹、白细胞减少等。

综上研究人员认为，伊布替尼联合标准免疫化疗方案(苯达莫司汀和利妥昔单抗)可为初治的高龄MCL患者带来显着的PFS获益，而且不良反应事件与已报道伊布替尼单药疗法的不良反应无明显差异，即联合疗法不会带来额外的安全性风险。