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拉帕替尼与紫杉醇联合治疗乳腺癌效果怎么样?

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乳腺癌作为一个发病基数很大的癌症,其在全球人群,尤其是女性之中的综合影响可想而知非常巨大。乳腺癌的基础治疗,是基于各种分子标记物分型之上的。对于靶向精准治疗来说,最重要的指标,就是细胞表面HER-2的表达。

对于HER-2表达阳性的患者,有着一套成阵列分层次,从一线到后线,整体成系统的靶向药用药方案可供使用,包括了曲妥珠单抗与帕妥珠单抗等乳腺癌明星靶向药;而HER-2表达如果呈阴性,患者就没有这么幸运了。对于HER-2阴性的乳腺癌患者,传统上都是使用基于化疗药物的全身治疗方案以控制病情进展。化疗所面对的问题,就是耐药,尤其是多药耐药。耐药会使得治疗失败,同时给患者的身体状况及生活质量带来很大打击。

因此,如何克服化疗药物耐药的问题,是治疗HER-2阴性乳腺癌之中的一个难关:耐药这一结果是由多种潜在因素共同导致,而细胞机能的复杂性更加增大了解决这个问题的难度。不过,最近的一个研究显示,一款目前被打入冷宫的靶向药,可能能解决这一问题。

近期发表在《Toxicity in Vitro》(体外毒理学)期刊上的文章之中,来自波兰西里西亚医科大学的研究人员,从化疗药物耐药的机理一部分来自于胞间转运蛋白将药物泵出目标癌细胞这一点入手,探索了使用拉帕替尼,一个已知会与ABC转运蛋白相互作用的多靶点靶向药,联合紫杉醇治疗HER-2阴性乳腺癌的可能。

该研究通过在体外对乳腺癌模式细胞进行毒理学,尤其是胞毒性相关结果的检测与分析,来判断紫杉醇联合拉帕替尼对于乳腺癌细胞的杀灭作用。研究中使用的细胞系包括MDA-MB-231、MCF-7以及T47D。

MDA-MB-231细胞系体现了乳腺癌之中相当恶性的一种:该细胞分型上没有孕酮受体、雌激素受体以及HER-2受体,属于三阴性乳腺癌;除此之外,对该类细胞系使用如紫杉醇或多柔比星等化疗药物,也会很快发展出多药物耐药。另两个细胞系代表了临床上相对较良性的分型。

结果上,紫杉醇与拉帕替尼的组合,在三种细胞之中都体现出了相比紫杉醇单药显著更强的胞毒性,并且这种毒性的增加与拉帕替尼的具体剂量关联不大,在超过阈值之后就有效果。这一趋势在最恶性的MDA-MB-231上也有所体现。通过用药后对活细胞内蛋白酶活性进行测定,也发现了在三种细胞之中,联合用药组的活细胞蛋白酶活性,相比紫杉醇单药组大幅下降,进一步验证了两药联用的效果优于紫杉醇单药。

由于化疗药耐药的一个潜在理由为细胞上的ABC转运蛋白将药物分子泵出细胞,因此新方法是否在这一方面有所改进,可通过测量ABC转运戴白活性得出。结果上,ABC转运蛋白活性在三种细胞系的拉帕替尼联合紫杉醇组之中的,活性均被抑制,并且也与拉帕替尼的浓度无关联。

最后,也是最直接的,就是通过测量胞内紫杉醇的浓度,比较紫杉醇的吸收效果。拉帕替尼的存在,能大幅促进细胞对紫杉醇的吸收,浓度增长幅度在1.5到2倍之间。同时,增幅最大的,是在MDA-MB-231这一最为恶性的肿瘤类型细胞之中。与上面结果类似,拉帕替尼的浓度也不与增幅直接关联。

这一方法是基于体外实验得出的结论,必然存在一定的抽象与理想因素,例如药物的投递是通过完美的浸润达到的,而实际治疗不可能达到这种情况。不过,这一实验为HER-2阴性乳腺癌的治疗提供了一个新思路,即使用拉帕替尼等靶向药物促进化疗药物的效果,具体在治疗上,可以通过改进药物投递方式或研发新药所实现。

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发表时间:2022-11-12 

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