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ALTA-1L研究奠定了布吉他滨(布加替尼)治疗ALK阳性晚期NSCLC患者的一线治疗地位,近期,该研究更新后的最终OS数据发表于JTO杂志。布加替尼是一款针对ALK融合的第二代TKI类药物,对多种ALK通路的耐药突变均具有阻断作用,ALTA-1L研究证明了布加替尼一线治疗ALK阳性晚期非小细胞肺癌患者优于克唑替尼,经过中位11个月随访后,两组中位PFS 的风险比为0.49,P<0.01,经过中位25个月的随访后,第二次中期分析时,PFS的获益与首次分析一致,HR=0.49,OS并不成熟,HR=0.92,目前约有15种ALK融合变异体被发现,多数为V1、V2、V3a/b。既往研究发现,不同变异体可影响TKI类药物的耐药机制及疗效;此外,TP53共突变同样有可能影响药物疗效。但目前来自临床研究的数据相对较少,本研究报道了ALTA-1L研究经过中位40个月随访的最终OS分析以及探索性研究结果。

这是一项随机、开放标签、III期多中心临床研究,纳入组织病理学或细胞病理学确认的ALK阳性晚期非小细胞肺癌患者。符合入组标准患者按照1:1的比例随机接受布加替尼(90mg,前7天导入期后,爬坡至180mg,每日一次)或克唑替尼(250mg,口服,每日两次)治疗,研究基于患者基线是否存在脑转移进行分层,无症状脑转移患者允许入组。克唑替尼耐药后,允许交叉接受布加替尼治疗。本研究主要终点为独立评审委员会评估的PFS,次要研究终点为OS、ORR及颅内响应持续时间。最后一例患者约经过3年的随访后,由于首次中期分析,独立评审委员会评估的PFS达到预设的显著性水准,并在第二次中期分析中得以确认,因此研究被关闭。

布加替尼组和克唑替尼组分别入组137例和138例患者,共有38%的患者基线存在中枢神经系统转移,布加替尼组和克唑替尼组中位随访时间分别为40.4个月和15.2个月,两组分别有42%和12%的患者在数据分析时仍然接受原药物治疗。65例接受克唑替尼治疗的患者,疾病进展后交叉接受布加替尼治疗。更新后,两组分别有53%和67%的患者出现PFS的终点事件,两组中位PFS分别为24.0个月和11.1个月,HR=0.48,3年PFS率分别为43%和19%,4年PFS率分别为36%和18%。研究者评估的3年PFS率分别为45%和18%,中位PFS分别为30.8个月和9.2个月,HR=0.43。更新后的ORR与既往报道一致,中位响应持续时间分别为33.2个月和13.8个月。颅内ORR与既往报道一致,颅内响应持续时间分别为27.9个月和9.2个月,3年颅内无进展生存率分别为31%和9%,4年颅内无进展生存率分别为22%和0%。

疾病进展后,78例接受布加替尼治疗且进展的患者,59%的患者接受后续抗肿瘤药物治疗,其中,54%的患者接受ALK-TKI治疗,包括劳拉替尼28%、阿来替尼21%;121例终止克唑替尼治疗的患者中,103例患者疾病进展后接受后续治疗,其中,最常见的治疗方案为ALK-TKI,包括布加替尼 86%,阿来替尼23%。两组分别有41例和51例患者出现死亡事件,数据成熟度分别为30%和37%,3年OS率分别为71%和68%,HR=0.81,P=0.31。基线有脑转移的患者中,33例患者出现死亡事件,3年OS率分别为74%和55%,4年OS率分别为71%和44%。

250例患者基线基于外周血进行DNA检测,无论患者接受任何治疗,多因素分析显示,V3变异体是导致疾病进展或死亡的独立危险因素,V3与V1相比PFS的HR值在布加替尼组为2.45,在克唑替尼组为3.42;布加替尼组和克唑替尼组分别有39%和36%的患者存在TP53共突变,存在该共同病的患者,ORR及PFS均更差。在布加替尼组和克唑替尼组,出现 TP53突变的患者,接受布加替尼和克唑替尼治疗的患者,疾病进展风险分别提高1.76倍和1.77倍,而OS的风险比分别为2.36和1.98。安全性:两组分别有72%和47%的患者因不良反应而导致治疗中断,并分别有13%和9%的患者因不良反应导致治疗永久性终止。

经过更长时间的随访,ALTA-1L研究结果证实布加替尼相较于克唑替尼替尼可以给ALK融合阳性晚期非小细胞肺癌的一线治疗带来持续获益。

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发表时间:2022-11-19 

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