布吉他滨治疗ALK阳性晚期非小细胞肺癌的临床疗效

ALTA-1L研究奠定了布吉他滨(布加替尼)治疗ALK阳性晚期NSCLC患者的一线治疗地位，近期，该研究更新后的最终OS数据发表于JTO杂志。布加替尼是一款针对ALK融合的第二代TKI类药物，对多种ALK通路的耐药突变均具有阻断作用，ALTA-1L研究证明了布加替尼一线治疗ALK阳性晚期非小细胞肺癌患者优于克唑替尼，经过中位11个月随访后，两组中位PFS 的风险比为0.49，P<0.01，经过中位25个月的随访后，第二次中期分析时，PFS的获益与首次分析一致，HR=0.49，OS并不成熟，HR=0.92，目前约有15种ALK融合变异体被发现，多数为V1、V2、V3a/b。既往研究发现，不同变异体可影响TKI类药物的耐药机制及疗效;此外，TP53共突变同样有可能影响药物疗效。但目前来自临床研究的数据相对较少，本研究报道了ALTA-1L研究经过中位40个月随访的最终OS分析以及探索性研究结果。

这是一项随机、开放标签、III期多中心临床研究，纳入组织病理学或细胞病理学确认的ALK阳性晚期非小细胞肺癌患者。符合入组标准患者按照1:1的比例随机接受布加替尼(90mg，前7天导入期后，爬坡至180mg，每日一次)或克唑替尼(250mg，口服，每日两次)治疗，研究基于患者基线是否存在脑转移进行分层，无症状脑转移患者允许入组。克唑替尼耐药后，允许交叉接受布加替尼治疗。本研究主要终点为独立评审委员会评估的PFS，次要研究终点为OS、ORR及颅内响应持续时间。最后一例患者约经过3年的随访后，由于首次中期分析，独立评审委员会评估的PFS达到预设的显著性水准，并在第二次中期分析中得以确认，因此研究被关闭。

布加替尼组和克唑替尼组分别入组137例和138例患者，共有38%的患者基线存在中枢神经系统转移，布加替尼组和克唑替尼组中位随访时间分别为40.4个月和15.2个月，两组分别有42%和12%的患者在数据分析时仍然接受原药物治疗。65例接受克唑替尼治疗的患者，疾病进展后交叉接受布加替尼治疗。更新后，两组分别有53%和67%的患者出现PFS的终点事件，两组中位PFS分别为24.0个月和11.1个月，HR=0.48，3年PFS率分别为43%和19%，4年PFS率分别为36%和18%。研究者评估的3年PFS率分别为45%和18%，中位PFS分别为30.8个月和9.2个月，HR=0.43。更新后的ORR与既往报道一致，中位响应持续时间分别为33.2个月和13.8个月。颅内ORR与既往报道一致，颅内响应持续时间分别为27.9个月和9.2个月，3年颅内无进展生存率分别为31%和9%，4年颅内无进展生存率分别为22%和0%。

疾病进展后，78例接受布加替尼治疗且进展的患者，59%的患者接受后续抗肿瘤药物治疗，其中，54%的患者接受ALK-TKI治疗，包括劳拉替尼28%、阿来替尼21%;121例终止克唑替尼治疗的患者中，103例患者疾病进展后接受后续治疗，其中，最常见的治疗方案为ALK-TKI，包括布加替尼 86%，阿来替尼23%。两组分别有41例和51例患者出现死亡事件，数据成熟度分别为30%和37%，3年OS率分别为71%和68%，HR=0.81，P=0.31。基线有脑转移的患者中，33例患者出现死亡事件，3年OS率分别为74%和55%，4年OS率分别为71%和44%。

250例患者基线基于外周血进行DNA检测，无论患者接受任何治疗，多因素分析显示，V3变异体是导致疾病进展或死亡的独立危险因素，V3与V1相比PFS的HR值在布加替尼组为2.45，在克唑替尼组为3.42;布加替尼组和克唑替尼组分别有39%和36%的患者存在TP53共突变，存在该共同病的患者，ORR及PFS均更差。在布加替尼组和克唑替尼组，出现 TP53突变的患者，接受布加替尼和克唑替尼治疗的患者，疾病进展风险分别提高1.76倍和1.77倍，而OS的风险比分别为2.36和1.98。安全性：两组分别有72%和47%的患者因不良反应而导致治疗中断，并分别有13%和9%的患者因不良反应导致治疗永久性终止。

经过更长时间的随访，ALTA-1L研究结果证实布加替尼相较于克唑替尼替尼可以给ALK融合阳性晚期非小细胞肺癌的一线治疗带来持续获益。