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I/II 期试验 (NCT01970865) 是一项开放标签、正在进行的研究,旨在评估劳拉替尼在晚期ALK或 ROS1 阳性 NSCLC患者中的安全性、活性和药代动力学特性。I 期结果于 2017 年首次发表,随后是有关 ALK 阳性 NSCLC 队列的初步数据和 ROS1 阳性 NSCLC 队列的结果。

I 期的主要终点是第 1 周期(21 天)的 DLT。劳拉替尼以 10–200 mg qd 或 35–100 mg bid 口服给药 总共 54 名患者,包括 41 名 ALK 阳性 NSCLC 患者、12 名 ROS1 阳性 NSCLC 患者和 1 名未经证实的 ALK/ROS1 状态患者,接受劳拉替尼治疗。1 次 DLT 事件发生在 200 毫克 [由于 2 级 CNS 效应(言语和思维迟缓以及找词困难),在第 1 周期未能接受 21 次计划的劳拉替尼剂量中的 16 次]。由于未确定最大耐受剂量,因此根据所有剂量中看到的安全性特征,将 100 mg 每天的剂量确定为推荐的 II 期剂量,预期血浆覆盖率超过预测可抑制ALK G1202R的劳拉替尼浓度和易于管理。ALK 阳性 NSCLC 患者的 ORR 为 46%,ROS1 阳性 NSCLC 患者的 ORR 为 42%。在基线时有可测量的 CNS 病变的 24 名患者(ALK:42%,ROS1:60%)中有 11 名(46%)观察到颅内反应。54 名患者中最常见的治疗相关 AE 是高胆固醇血症 (72%)、高甘油三酯血症 (39%)、周围神经病变 (39%)、周围水肿 (39%)、认知影响 (24%)、言语影响 (19%) )、体重增加 (17%)、情绪影响 (15%) 和疲劳 (15%)。

在 II 期阶段,根据 ALK 和 ROS1 状态以及既往治疗。每个扩展队列的入组标准如下:ALK 阳性且未治疗 (EXP1)、ALK 阳性且既往克唑替尼 (EXP2)、ALK 阳性且既往克唑替尼和一种或两种其他化疗方案 (EXP3A)、 ALK 阳性并接受过一种既往非克唑替尼 ALK 抑制剂(EXP3B),ALK 阳性并接受过两种既往 ALK 抑制剂(EXP4),ALK 阳性并接受过三种既往 ALK 抑制剂(EXP5)和 ROS1 阳性任何先前的治疗(EXP6)。在公布的初步数据中,共招募了 276 名患者。患者每天服用 100 毫克劳拉替尼。 II 期试验的主要终点是合并亚组中可测量基线 CNS 转移患者的客观反应和颅内反应。在 30 名 EXP1 患者中,分别在 30 名患者中的 27 名 (90%) 和 3 名患者中的 2 名 (67%) 中观察到客观反应和颅内反应。共有 198 名患者在入组前接受了至少一种先前的 ALK 抑制剂治疗(EXP2-5)。在 EXP2-5 中,198 名患者中有 77 名 (39%) 接受了克唑替尼作为他们之前的最后一种 ALK 抑制剂,62 名 (31%) 接受艾乐替尼,47 名 (24%) 接受色瑞替尼,8 名 (4%) 接受布加替尼和 4 名 (2%) ) 接受了另一种 ALK 抑制剂。在这些患者中,198 名患者中有 93 名(47%)(EXP2-3A 中 69%,EXP3B 中 32%,EXP4-5 中 39%)和 81 名患者中的 51 名(67%)实现了客观反应和颅内反应(EXP2-3A 中为 87%,EXP3B 中为 56%,EXP4-5 中为 53%)。在劳拉替尼之前接受艾乐替尼作为最后一次 ALK 抑制剂治疗的 62 名患者中有 23 名 (37%) 达到客观缓解,而接受色瑞替尼的 47 名患者中有 19 名 (40%) 和接受布加替尼的 8 名患者中有 3 名 (38%)。275 名患者中最常见的治疗相关 AE 是高胆固醇血症(所有级别:81%,3-4 级:6%)、高甘油三酯血症(所有级别:60%,3-4 级:16%)、水肿(所有级别: 41%,3-4 级:2%),周围神经病变(所有等级:28%,3-4 级:2%)和认知影响(所有等级:17%,3-4 级:1%)。尽管在 275 名患者中的 19 名 (7%) 和 7 名患者 (3%) 中分别观察到了严重的治疗相关 AE 和由于治疗相关 AE 导致的劳拉替尼永久停用,但没有报告与治疗相关的死亡。

2020 年发表了日本患者的亚组分析 ( 47 )。包括 39 名患有 ALK 阳性或 ROS1 阳性疾病的患者。在 EXP2-5 中,31 名患者中有 17 名 (55%) 和 15 名患者中有 7 名 (47%) 观察到客观反应和颅内反应。最常见的治疗相关 AE 是高胆固醇血症 (79.5%)。高甘油三酯血症是最常见的严重 AE (25.6%)。日本患者的药代动力学特征与非日本患者的相似。在此 I/II 期试验的基础上,劳拉替尼在美国、欧盟、日本、中国和许多其他国家被批准用于 ALK 阳性 NSCLC 患者的二线或三线治疗 ( 48 )。

在 I/II 期试验队列、日本导入队列和药物相互作用和 Holter 监测研究队列中,劳拉替尼对 69 名 ROS1 阳性 NSCLC 患者的疗效包括 21 名 (30%) 是 ROS1 激酶抑制剂的患者未接受过治疗,40 名 (58%) 仅接受克唑替尼作为其 ROS1 激酶抑制剂,8 名 (12%) 接受过一种非克唑替尼 ROS1 激酶抑制剂或两种或多种 ROS1 激酶抑制剂。所有患者的 ORR 为 41%。21 名未使用 ROS1 激酶抑制剂的患者中有 13 名(62%)和 40 名接受克唑替尼作为唯一 ROS1 激酶抑制剂治疗的患者中有 14 名(35%)实现了客观缓解。在 11 名未使用过 ROS1 激酶抑制剂的患者中的 7 名(64%)和使用克唑替尼作为唯一 ROS1 抑制剂治疗的 24 名患者中的 12 名(50%)观察到颅内反应。没有报告新的安全问题。

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发表时间:2021-09-24 

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