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卵巢癌(Ovarian cancer),是女性生殖系统的癌症之一,盛行率仅次于子宫颈癌,但病灶不易发现,且缺少典型症狀,死亡率居于妇科癌症之首。卵巢癌肿瘤依病理组织分类,95%为上皮细胞癌(Epithelial tumor),其馀则是生殖细胞癌(Germ tumor) 及性腺细胞特定间质细胞癌 (Sexcord stromal tumor)。卵巢上皮细胞癌包含了五种亚型,以 (High-grade serous epithelial ovarian carcinoma, HGSOC)高分化浆液性卵巢癌最为常见,然而其临床表现及治疗方式与输卵管癌(Fallopian tubal carcinoma) 、腹膜癌(Peritoneal carcinomas)被视为共同的本质,且越來越多证据证明他们有相同的发病机制,因此临床上给他们共同的术语”EOC”,而HGSOC佔EOC的70%。

美国FDA在 2014年核淮 奥拉帕利Lynparza(Olaparib)用于治疗晚期卵巢癌 (Advanced ovarian cancer)之后治疗,且须经BRCA基因检测后,具有突变者 (gBRCAm)方可使用。当SOLO-2及Study 19等研究发表后,2017年美国FDA核淮用于复发之卵巢癌、输卵管癌及腹膜癌 (EOC),对于铂金类化疗药物敏感之病人的维持治疗(不需经基因检测),及晚期卵巢癌具gBRCAm基因之病人的后线治疗,台湾也于2018年核淮上市。随着时间推进,越来越多研究推出,Lynparza的角色轮廓也会越来越清晰,不难猜测,BRCA基因紧密地联系着药物与疾病两端。

Lynparza,学名Olaparib,药理学分类为Poly ADP-ribose polymerase (PARP) enzyme inhibitor。正常的细胞修复破损 DNA链,会经由兩个途径,其一为 Homologous recombination (HR) pathway,再者是PARP pathway,其中BRCA gene影响著HR pathway的功能,因此若BRCA gene产生突变,细胞则无法利用HR pathway來修复DNA。在2011年,由癌症基因组图谱(TCGA)进行的综合分析发现,许多基因在卵巢癌中发生显著突变,如:BRCA1/2。由此可见,当药物抑制PARP pathways时,正常细胞可由HR pathway修复DNA,但具基因突变之卵巢癌细胞则没有其他路径可以选择,因此达到毒杀癌细胞的特性。

根据双随机、安慰剂对照、双盲、多中心临床试验研究发现:铂类化疗敏感的复发性卵巢癌持续使用奥拉帕利效果明显!

BRCA突变患者:显著有效!

我们先来看看SOLO-2(NCT01874353)临床试验的报道:

受试者几乎全部都是有遗传性BRCA突变的卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌患者。

患者入组前的疾病无进展期(复发距离倒数第二次铂化疗的时间)>6个月,其中为6~12个月的患者占了40%。实验组中17%患者接受过贝伐单抗治疗,44%患者接受过3线及三线以上的铂化疗,安慰剂组则为20%和37%。

实验结果表明,奥拉帕利组的无进展生存期远高于安慰剂组。生存曲线的值明显高于安慰机组。

一项多中心单臂研究发现,存在遗传性BRCA突变的晚期卵巢癌患者,在经历了三线及三线以上化疗仍旧出现耐药的情况下,使用奥拉帕利仍能获得34%的有效性。

非BRCA突变患者:同样有效!

另一项临床研究Study 19 (NCT00753545),患者先前已接受2个或更多含铂方案的铂敏感性卵巢癌患者。

他们的遗传学背景是仅一部分患者存在遗传性BRCA突变:实验组中gBRCAm患者为39%,安慰剂组为33%。

实验结果发现奥拉帕利组在无进展生存期方面仍旧显著高于安慰剂组。

虽然低于SOLO-2的无进展生存期,但因为两项试验并非在同一背景下进行的,故不具有可比性。

生存曲线方面也显示了奥拉帕利的优势。可见,奥拉帕利针对铂敏感复发的非gBRCA突变卵巢癌同样是有效的!且六年不复发者占11%。

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发表时间:2021-09-29 

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