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DLBCL 是 B 细胞恶性肿瘤最常见的亚型,占所有病例的 30% 至 40%。活化的 B 细胞样 (ABC) 和生发中心 B 细胞样 (GCB) 是 DLBCL 的两种主要亚型,它们由不同的机制诱导。ABC亚型的预后通常比GCB差。然而,ABC 型患者可以从伊布替尼(依鲁替尼)获益,因为 ABC 亚型的恶性 B 细胞通过靶向 BCR 选择性地获得突变以促进慢性活动性 BCR 信号传导。在一项纳入 20 名患者的 1/2 期临床研究中,依鲁替尼单药治疗在 37% 的 ABC 病例中产生了 RR,但在 GCB-DLBCL 患者中仅为 5%。此外,在伴随 MYD88 和 BCR 相关蛋白 CD79B 突变的肿瘤中观察到最显着的 RR (80%)。这与依鲁替尼在 LPL/WM 中的反应一致。然而,这并不能解释整个情况。在缺乏 BCR 突变的 ABC 肿瘤中也发生了更高的反应,这表明 ABC 中的致癌 BCR 信号可能不需要 BCR 突变,并且可能由非遗传机制启动。然而,BTK抑制剂耐药和其他DLBCL亚型反应较少的准确机制需要进一步研究。

原发性或继发性中枢神经系统淋巴瘤 (PCNSL/SCNSL) 是一种罕见的结外淋巴瘤亚型,预后极差,中位生存期仅为 2 个月,无需额外治疗。大多数 PNCSL 的组织学类型是 DLBCL,基于大剂量甲氨蝶呤 (MTX) 的方案被认为是一线治疗选择。但治愈率仍低于40%,且肿瘤易出现晚期复发。当复发发生时,患者通常无法对先前的治疗做出反应并迅速进展。对 PCNSL 发病机制的新见解表明 PCNSL 含有过度活跃的 BCR 信号的突变。格罗姆斯等人。进行了一项 1 期临床研究,以评估依鲁替尼单药治疗对 20 名 R/R CNSL 患者的耐受性。共有 77%(10/13,5 CR,5 PR)的 PSCNL 患者和 71%(5/7,4 CR)的 SCNSL 患者表现出临床反应。PCNSL 和 SCNCL 的中位 PFS 分别为 4.6 和 7.43 个月。他们的临床数据和基因组分析表明,这两种类型之间的差异可能是由于 BTK 依赖性和 BCR 通路突变的显着特征。有趣的是,本研究还发现依鲁替尼在 R/R PCNSL 中的抗肿瘤活性远高于在 CNS 外的 R/R DLBCL 患者(ORR 77% vs. 25%,OS 15 个月 vs. 6.4 个月)。这可能是因为 MYD88 和 CD79B 突变在 PCNSL 中比在 CNS 外的 DLBCL 中更常见,并且大脑微环境可能通过慢性抗原表达和 BTK 激活促进 BTK 依赖。同时,这些数据表明,需要进一步研究以确定遗传和肿瘤微环境因素如何单独或组合在不同的 B 细胞淋巴瘤中产生内在的 BTK 依赖性。随后,建立了一项概念验证 Ib 期研究,以评估依鲁替尼单药治疗后依鲁替尼联合化疗 (DA-TEDDi-R) 在该人群中的疗效和安全性。

他们的结果表明,伊布替尼(依鲁替尼)可以增强化疗的疗效并显着改善 PCNSL 患者的预后。

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发表时间:2021-10-11 

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