阿伐曲泊帕(Avatrombopag)

阿伐曲泊帕(Avatrombopag)说明书

通用名：马来酸阿伐曲泊帕片

商品名：DOPTELET

全部名称：马来酸阿伐曲泊帕片，阿伐曲泊帕，阿伐曲波帕，苏可欣，DOPTELET，Avatrombopag

化学名称：1-(3-氯代-5-{[4-(4-氯噻吩-2-基)-5-(4-环己基哌嗪-1-基)-1,3-噻唑-2-基]氨基甲酰基}吡啶-2-基)哌啶-4-羧酸马来酸盐。

分子式：C29H34Cl2N6O3S2・C4H4O4

分子量：765.73

规格：20mg*10片/盒

【适应症】本品适用于择期行诊断性操作或者手术的慢性肝病相关血小板减少症的成年患者。 慢性肝病患者不得通过服用本品来恢复正常的血小板计数。

【用法用量】

本品为口服给药，应与食物同服，每天一次、连续口服5天。

若出现漏服，应在发现时马上服药，并在次日按原计划时间服用下一剂。不得通过增加单次的剂量以弥补漏服的剂量。

在择期行有创性检查或手术前10至13天开始服用本品。根据患者的血小板计数选择推荐剂量。在慢性肝病患者的临床试验中仅对本品每天一次、持续5天的给药方案进行了研究。患者应完成全部5天治疗，并在末次给药后的5至8天内接受手术。

【不良反应】常见的不良反应为发热，腹痛，恶心，头痛，疲劳，外周性水肿。

【禁忌】无。

【注意事项】

血栓形成/血栓栓塞并发症：阿伐曲泊帕是一种血小板生成素(TPO)受体激动剂, TPO 受体激动剂与慢性肝病患者的血栓形成以及血栓栓塞并发症有关。在接受 TPO 受体激动剂治疗的慢性肝病患者中已有门静脉血栓形成的报道。在本品开展的 ADAPT-1 和 ADAPT-2 两项临床试验中, 共有一名接受阿伐曲泊帕治疗的合并血小板减少症的慢性肝病患者(n=1/430)在治疗期间发生门静脉血栓形成事件。合并已知血栓栓塞危险因素的患者, 包括遗传性血栓前期状态(凝血因子 V Leiden 突变，凝血酶原基因 20210A 突变，抗凝血酶缺乏，蛋白 C 缺乏或蛋白 S 缺乏)，在接受阿伐曲泊帕治疗时会增加血栓形成的风险。

慢性肝病患者不得通过服用阿伐曲泊帕恢复正常的血小板计数。治疗期间应注意观察患者是否有血栓栓塞的症状和体征，一旦发生应及时治疗。

【特殊人群用药】

年龄(18-86 岁)、体重(39-175 kg)、性别、种族[白人、非洲裔美国人和东亚人(即日本人、中国人和韩国人)]、任何级别的肝功能损害[Child-Turcotte-Pugh，CTP A、B 和 C 级，或终末期肝病模型(MELD)评分 4-23]和轻度至中度肾功能损害(CLcr ≥ 30 mL/min)对阿伐曲泊帕的药代动力学均无有临床意义的影响。 年龄(<18 岁)、重度肾功能损害(CLcr < 30 mL/min，Cockcroft-Gault)，以及血液透析，对阿伐曲泊帕药代动力学的影响尚不清楚。

妊娠：目前妊娠期妇女用药的数据不足。根据动物生殖研究的结果，孕妇使用本品可能会对胎儿造成伤害。如妊娠期妇女经医生评估获益风险后，仍需使用本品治疗，则应充分告知本品对胎儿的潜在风险。

哺乳期妇女：尚未获得关于人乳汁中有无阿伐曲泊帕分泌，以及对母乳喂养的婴儿是否有影响的信息。根据动物实验推测，本品极有可能会出现在人乳汁中，并有可能会导致母乳喂养婴儿出现严重不良反应，所以在本品治疗期间和最后一剂用药后至少 2 周内不推荐母乳喂养。

尚未确立本品在儿童患者中的安全性和有效性。

本品临床研究未能纳入足够的65岁及以上人群,因此尚不能判断老年患者用药后的安全性和有效性是否与年轻患者相同。

【作用机制】

阿伐曲泊帕是一种可口服的小分子促血小板生成素(TPO)受体激动剂，可刺激骨髓祖细胞中巨核细胞的增殖和分化，从而增加血小板的生成。阿伐曲泊帕不与 TPO 竞争结合 TPO 受体，在血小板生成上与 TPO 具有累加效应。

阿伐曲泊帕能使成人血小板计数出现剂量和暴露依赖性升高。在 5 天的治疗疗程中，治疗开始后 3 至 5 天内观察到血小板计数增加，在 10 至 13 天后观察到峰值，随后，血小板计数逐渐减少，在 35 天后恢复至接近基线值。

【药代动力学】

在 10 mg(最低获批剂量的 0.25 倍)至 80 mg(最/高获批剂量的 1.3 倍)之间单次给予阿伐曲泊帕`后，呈现出与剂量成比例变化的药代动力学特征。健康受试者口服 40 mg 本品后，峰浓度(Cmax)的几何平均值(%CV)为 166 (84%) ng/mL，AUC0-inf 为 4198 (83%) ng.hr/mL。在健康受试者和慢性肝病患者中，阿伐曲泊帕的药代动力学特征相似。 吸收 口服的中位达峰时间(Tmax)为 5 至 6 小时。 食物影响 低^脂膳食或高脂膳食不影响阿伐曲泊帕的 AUC0-inf 和 Cmax。 与食物同服时，阿伐曲泊帕暴露量的变异度降低了 40%-60%。本品与低脂或高脂膳食同服时，与空腹状态相比，Tmax 延迟了 0 至 2 小时(中位 Tmax 范围为 5 至 8 小时)。

分布

阿伐曲泊帕的平均分布容积(%CV)为 180 L(25%)。阿伐曲泊帕与人血浆蛋白的结合度高于 96%。

消除

阿伐曲泊帕的平均血浆消除半衰期(%CV)约为 19 小时(19%)。阿伐曲泊帕清除率的平均值(%CV)估计为 6.9 L/hr (29%)。

代谢

阿伐曲泊帕主要通过细胞色素 P450(CYP)2C9 和 CYP3A4 代谢。

排泄

本品 88% 经粪便排泄，其中原型排泄占比 34%。仅 6% 经尿液排泄。

【安全与疗效】

苏可欣(阿伐曲泊帕片)于2019年4月获得国家药品监督管理局(NMPA)授予优先审评资格，此次获批是基于两项设计完全相同、全球多中心、随机、双盲、安慰剂对照、平行组III期研究(ADAPT-1，ADAPT-2)的研究结果。两项研究均表明，阿伐曲泊帕片显著降低择期行诊断性操作或手术CLD相关血小板减少症的成年患者血小板输注或因出血进行抢救的患者比例。

【贮藏】25°C以下保存。