绥美凯/多替阿巴拉米片(TRIUMEQ)

绥美凯/多替阿巴拉米片(TRIUMEQ)说明书：

【中文通用名】多替阿巴拉米片

【中文商品名】绥美凯

【英文/拉丁文通用名】Dolutegravir Sodium, Abacavir Sulfate and Lamivudine Tablets

【英文商品名】TRIUMEQ

【全部名称】绥美凯，多替阿巴拉米片，TRIUMEQ，Inbec，Dolutegravir Sodium, Abacavir Sulfate and Lamivudine Tablets

【生产药企】Emcure Pharma/印度埃默尔制药

【剂型】片剂

【规格】50mg/600mg/300mg*30片

【适应症】

1、本品适用于治疗感染人类免疫缺陷病毒(HIV)的成人和12岁以上青少年(体重至少为40kg)。

2、在感染HIV患者中，无论患者人种如何，开始使用含阿巴卡韦的产品治疗前，应当筛查是否携带HLA-B*5701等位基因。如果已知患者携带RLA-B*5701等位基因，不应当服用含有阿巴卡韦成份的产品。

【用法用量】

1、推荐剂量：

(1)成人和青少年(体重至少为40kg)：对于成人和青少年，本品的推荐剂量为每次一片，每天一次。

(2)如果成人或青少年的体重低于40kg，不应当给予本品，因为本品是固定剂量片剂，不能减少剂量。

(3)本品是固定剂量片剂，不能用于需要剂量调整的患者，如果需要停用活性成分之一或对其实施剂量调整，可以使用单独的多替拉韦、阿巴卡韦或拉米夫定制剂，在这些情况下，医师应当参考这些药品各自的产品信息。

(4)漏服：如果患者漏服一次本品，并且离下次服药还有4小时以上，应当尽快服用本品。如果离下次给药不到4小时，患者不应当服用已漏服药物，只需重新恢复平常的给药计划即可。

(5)老年患者：在年龄大于等于65岁的患者中，多替拉韦、阿巴卡韦和拉米夫定的用药数据有限，没有证据表明老年患者需要与年轻成人患者不同的剂量(见[药代动力学])。考虑到年龄相关的改变，例如肾功能下降和血液学参数变化，在这个年龄组用药时建议需要特别谨慎。

(6)肾损害：肌酐清除率小于50mL/min的患者，不建议服用本品(见[药代动力学])。

(7)肝损害：阿巴卡韦主要经肝脏代谢。尚无中度或重度肝损害患者的临床数据，因此，除非认为有必要，否则不建议使用本品。对于轻度肝损害(Child-Pugh5-6分)患者，需要密切监测，如可行，包括监测阿巴卡韦血浆水平(见[注意事项]和[药代动力学])

(8)儿童人群：尚未确定本品用于12岁以下儿童的安全性和有效性。尚无数据。

2、给药方法：

口服：本品可与或不与食物同服。

3、漏服：

如果患者漏服一次绥美凯，并且离下次服药还有4小时以上，应当尽快服用绥美凯。如果离下次给药不到4小时，患者不应当服用已漏服药物，只需重新恢复平常的给药计划即可。

4、老年患者：

在年龄大于等于65岁的患者中，多替拉韦、阿巴卡韦和拉米夫定的用药数据有限，没有证据表明老年患者需要与年轻成人患者不同的剂量。考虑到年龄相关的改变，例如肾功能下降和血液学参数变化，在这个年龄组用药时建议需要特别谨慎。

5、儿童患者：

尚未确定本品用于12岁以下儿童的安全性和有效性。尚无数据。

6、孕妇及哺乳期妇女用药：

妊娠 一般而言，在决定使用抗反转录病毒药物治疗妊娠妇女HIV感染从而降低HIV垂直传播 到新生儿的风险时，应当考虑动物数据以及在妊娠妇女中的临床经验。 没有本品用于妊娠妇女的数据。 多替拉韦用于妊娠妇女的数据有限或不存在。多替拉韦对人类妊娠的影响尚不明确。关于阿巴卡韦和拉米夫定在妊娠妇女中联合用药，有一定数量的数据表明没有致畸毒性(来自 妊娠前期暴露的400多个结果)。关于拉米夫定，大量数据(来自妊娠前期暴露的3000多个结果)表明没有致畸毒性。关于阿巴卡韦，一定数量的数据(来自妊娠前期暴露的600多个结果)表明没有致畸毒性。 在动物生殖毒性研究中，发现多替拉韦能穿过胎盘。动物研究没有表明在生殖毒性方面有直接或间接的有害作用(见[药理毒理])。阿巴卡韦和拉米夫定可能抑制细胞DNA复制，阿巴卡韦在动物模型中显示有致癌性(见[药理毒理])。这些结果的临床意义尚不明确。 只有在预期收益大于对胎儿的风险时方可在妊娠期间使用本品。 合并感染乙肝病毒的患者，如果正在接受含拉米夫定的药品治疗，例如本品，随后怀孕，在停用拉米夫定时，应当考虑肝炎复发的可能性(见[注意事项])。 线粒体功能障碍 已经证明，核苷和核苷类似物在体外和体内能导致不同程度的线粒体损害。有报告称，HIV阴性的婴儿，在子宫内和/或产后暴露于核苷类似物，出现了线粒体功能障碍(见[注意事项])。

7、肾损害患者：

肌酐清除率小于50mL/min的患者，不建议服用绥美凯。

8、肝损害患者：

阿巴卡韦主要经肝脏代谢。尚无中度或重度肝损害患者的临床数据，因此,除非认为有必要,否则不建议使用绥美凯。对于轻度肝损害患者，需要密切监测，如可行，包括监测阿巴卡韦血浆水平。

【不良反应】

1、绥美凯的临床会性数据有限，最常报告、为与多替拉韦和阿巴卡长韦/拉米夫定可能或很可能相关的不良反应是恶心(12%)、失眠(7%)、头晕(6%)和头痛(6%)。

2、不良反应(恶心、呕吐、腹泻、发热、嗜睡、皮疹)在出现阿巴卡韦超敏反应的患者中经常发生。因此，如果患者出现这些症状，应当仔细评价是否存在这种超敏反应。

3、非常罕见情况下，曾经报告过多形性红斑、史蒂文斯-约翰逊综合征或中毒性表皮坏死松解症，不能排除阿巴卡韦超敏反应。在这样的情况下，应当终止含阿巴卡韦的药品。

4、在个体患者中，可能与多替拉韦和阿巴卡韦/拉米夫定相关的最重度不良事件是超敏反应，包括皮疹和重度肝脏效应。

5、对IIb期至IIIb期临床试验的汇总数据实施了一项分析，结果发现多替拉韦+阿巴卡韦/拉米夫定联合用药观察到的不良反应一般与单一成分多替拉韦、阿巴卡韦和拉米夫定的不良反应特征一致。

6、在观察到的不良反应严重程度方面，联合用药与单一成分之间没有差异。

【禁忌】

1、禁用于已知对多替拉韦、阿巴卡韦和拉米夫定或任何辅料有超敏反应的患者。

2、禁止与多非利特和吡西卡尼联合用药。

【注意事项】

1、传播HIV：

虽然已经证明使用抗反转录病毒治疗抑制病毒可显著降低性传播风险，但不能排除残余风险。应当根据国家指南采取预防措施防止传播。

2、超敏反应：

阿巴卡韦和多替拉韦都有引发超敏反应(HSR)的风险，并且有一些共同特征，例如发热和/或皮疹以及表明累及多个器官的其他症状。临床上不太可能断定使用绥美凯时发生的超敏反应是由阿巴卡韦还是多替拉韦导致。

根据观察，使用阿巴卡韦发生的超敏反应更常见，其中有一些可危及生命，罕见情况下，如果处理不当，可致命。在HLA-B*5701等位基因检测结果为阳性的患者中，发生阿巴卡韦超敏反应的风险较高。然而在不携带这种等位基因的患者中，阿巴卡韦超敏反应的报告频率较低。

3、因此，应当遵循下列措施：

(1)在开始治疗之前，必须确认HLA-B*5701状态。

在HLA-B5701状态为阳性的患者中，或患者的HLA-B5701状态虽为阴性，但之前接受含阿巴卡韦的治疗方案时发生可疑的阿巴卡韦超敏反应，不应当采用绥美凯治疗。

(2)如果怀疑发生超敏反应，即使不存在HLA-B*5701等位基因，也应当停用绥美凯，不得延迟。发生超敏反应后，如果不立即停用绥美凯治疗，可能马上导致危及生命的反应。应当监测临床状态，包括肝脏氨基转移酶和胆红素。

(3)因可疑超敏反应停用绥美凯后，决不能重新使用绥美凯或其他任何含阿巴卡韦或多替拉韦的药品。

(4)在发生可疑的阿巴卡韦超敏反应后，重新使用含阿巴卡韦的药品，可能在数小时内重新出现症状。复发一般比初次发作时的表现更严重，可能包括危及生命的低血压和死亡。

(5)为了避免重新服用阿巴卡韦和多替拉韦，应当告知出现可疑超敏反应的患者丢弃剩余的绥美凯药片。

4、超敏反应的临床描述：

(1)在临床研究中，接受多替拉韦治疗的患者，有<1%报告了超敏反应，表现为皮疹、全身症状，有时候有器官功能障碍，包括重度肝脏反应。

(2)在临床研究以及上市后监测期间，已经充分确定了阿巴卡韦超敏反应特征。症状一般在开始阿巴卡韦治疗后前六周内发生(发作的中位时间为11天)，但这些反应可能在治疗期间的任意时间发生。

(3)对阿巴卡韦的所有超敏反应几乎都包括发热和/或皮疹。作为阿巴卡韦超敏反应一部分观察到的其他体征和症状，包括呼吸和胃肠道症状。重要的是，这些症状可能导致将超敏反应误诊为呼吸道疾病(肺炎、支气管炎、咽炎)或胃肠炎。继续治疗会使与超敏反应相关的症状加重，可能危及生命。停用阿巴卡韦后，这些症状一般会消退。

(4)罕见情况下，患者因超敏反应症状之外的其他原因而停用阿巴卡韦后，重新开始阿巴卡韦治疗后，在数小时内也可能发生危及生命的反应。对于这样的患者，重新开始阿巴卡韦治疗时，必须在可立即获得医疗救助的环境中。

5、体重和代谢参数(血脂和血糖)：

抗反转录病毒治疗期间，可能发生体重增加以及血脂和血糖水平升高。这些变化可能部分与疾病控制和生活方式有关。在某些情况下，有证据显示治疗对血脂产生影响，但无明显证据表明体重增加与任何特定治疗相关。血脂和血糖的监测应参考既定的HIV治疗指南。应根据临床情况适当治疗血脂异常。

6、肝脏疾病：

(1)在原先患有严重肝病的患者中，尚未确定绥美凯的安全性和有效性。对于中重度肝损害患者，不建议使用绥美凯。

(2)原先存在肝功能障碍的患者，包括慢性活动性肝炎患者，在抗反转录病毒药物联合治疗期间，发生肝功能异常的频率增加，因而应当根据标准规范加以监测。如果在这些患者中，有证据表明肝病恶化，应当考虑暂停或终止治疗。

7、慢性乙肝或丙肝患者：

(1)接受抗反转录病毒药物联合治疗的慢性乙肝或丙肝患者中，重度甚至可能致命的肝脏不良反应风险增加。如果同时对乙肝或丙肝实施抗病毒治疗，请参考这些药品的相关产品信息。

(2)绥美凯含拉米夫定，对乙肝。阿巴卡韦和多替拉韦缺乏这样的作用。一般认为拉米夫定单药治疗不能充分治疗乙肝，因为发生乙肝病毒耐药的风险很高。因而，如果使用绥美凯治疗合并感染乙肝的患者，一般需要另一种抗病毒药物。应当参考治疗指南。

(3)如果合并感染乙肝病毒的患者停用绥美凯，建议定期监测肝功能和HBV复制标记物，因为停用拉米夫定可能导致肝炎急性加重。

8、免疫重建炎性综合征：

在感染HIV的重度免疫缺陷患者中，开始抗反转录病毒药物联合治疗(CART)时，可能对无症状或残余机会性致病菌发生炎症反应，导致严重的临床病情或症状加重。通常在开始CART治疗前几周或前几个月观察到此类反应。

相关的例子包括巨细胞病毒视网膜炎、全身性和/或局灶分枝杆菌感染、耶氏肺孢子菌肺炎。应当评价炎症症状，必要时采取治疗。免疫重建时，还曾经报告过自身免疫疾病(例如格雷夫斯病);然而报告的发作时间不一致，这些事件可能在治疗开始后很多个月后发生。

在合并乙肝或丙肝病毒感染的患者中，开始多替拉韦治疗时，曾经观察到肝脏化学检测值升高，与免疫重建炎性综合征一致。在合并乙肝和/或丙肝病毒感染的患者中，建议监测肝脏化学检验值。

9、子宫内暴露后线粒体功能障碍：

核苷和核苷类似物可能对线粒体功能有不同程度的影响，当与司他夫定，去羟肌苷和齐多夫定联合使用时影响最为显著。有报告称，HIV阴性的婴儿，在子宫内和/或产后暴露于核苷类似物，出现了线粒体功能障碍，主要与包含齐多夫定的治疗方案有关。

报告的主要不良反应是血液疾病(贫血、中性粒细胞减少)和代谢疾病(高乳酸盐血症、高脂血症)。这些反应经常是短暂的还是永久性。一些迟发性神经系统疾病(张力过高、惊厥、行为异常)少有报告。目前尚不明确神经系统疾病是暂时性。

在子宫内暴露于核苷和核苷类似物的，有不明病因的严重临床症状，特别是神经症状的儿童，均应考虑这些结果。这些结果不影响现行国家指南：在妊娠妇女中使用抗反转录病毒预防HIV垂直传播。

10、心肌梗死：

观察性研究证明，心肌梗死与使用阿巴卡韦之间有关联。参与研究的患者主要是接受过抗反转录病毒治疗的患者。临床试验数据显示，心肌梗死的数量有限，无法排除风险有小幅度增加。

总体上，观察性队列数据和随机试验数据有一些不一致，所以既不能证实也不能否定阿巴卡韦治疗与心肌梗死风险之间存在因果关系。迄今为止，没有确切的生物学机制解释可能的风险增加。使用绥美凯时，应当采取措施，尽可能减少所有可改变的风险因素(例如吸烟、高血压和高脂血症)。

11、骨坏死：

尽管认为病因有多方面(包括使用皮质类固醇、双膦酸盐、饮酒、重度免疫抑制、体质指数较高)，但是报告过骨坏死病例，尤其是晚期HIV疾病和/或长期暴露于CART的患者。如果患者出现关节疼痛、关节僵硬或运动困难，应当建议他们就诊。

12、机会性感染：

应当告知患者，绥美凯或其他任何抗反转录病毒治疗不能治愈HIV感染，他们仍然可能出现机会性感染和HIV感染的其他并发症。因此，应当由对HIV相关疾病有治疗经验的医师对患者进行密切的临床观察。

13、耐药：

因为在对整合酶抑制剂耐药的患者中，多替拉韦的建议剂量是50mg每天两次，所以不建议绥美凯用于对整合酶抑制剂耐药的患者。

14、对驾驶和操作机械能力的影响：

应当告知患者，在使用多替拉韦治疗期间曾经报告过头晕。当考虑患者驾驶或操作机械的能力时，应谨记患者的临床状态和TRIUMEQ的不良反应特征。

【贮藏】

密封，30℃以下保存。

绥美凯应储存在原始包装中，避免片剂吸潮。严格密封药瓶，切勿去除干燥剂。

【药物相互作用】

(1)与依曲韦林(无增效性蛋白酶抑制剂)、依非韦伦、奈韦拉平、利福平、替拉那韦/利托那韦、卡马西平、苯妥英、苯巴比妥和圣约翰草同时给药时，多替拉韦的建议剂量是50mg每天两次，所以不建议服用以上药物的患者使用TRIUMEQ。

(2)TRIUMEQ不应当与含多价阳离子的抗酸剂同时给药。建议在这些药物给药前2小时或给药后6小时服用TRIUMEQ。

(3)建议在钙或铁补充剂给药前2小时或给药后6小时服用TRIUMEQ。

(4)多替拉韦可增加二甲双胍的浓度。多替拉韦若与二甲双胍同时给药，在治疗开始和停止时可能需要调整二甲双胍剂量，以维持血糖控制(见药物相互作用)。二甲双胍经肾脏消除，因此与多替拉韦合用时必须监测肾功能。同时给药可能会增加中度肾损害患者(3a期，肌酐清除率[CrCl]为45-59mL/min)的乳酸酸中毒风险，建议采用保守方法。强烈建议减少二甲双胍剂量。

(5)拉米夫定不建议与克拉屈滨联合用药。

(6)TRIUMEQ不应当与其他含多替拉韦、阿巴卡韦、拉米夫定或恩曲他滨的药品同服。

【药物过量】

发生多替拉韦、阿巴卡韦或拉米夫定急性用药过量后，除了作为不度反应列出的症状体征外没有发现其他特殊的症状或体征。没有针对本品用药过量的特异性治疗。如果发生用药过量，必要时患者应当接受支持性治疗和适当监测。因为拉米夫定可被透析，在治疗用药过量时可使用连续血液透析，但尚未对此进行研究。尚不明确阿巴卡韦是否可以通过腹膜透析或血液透析清除。多替拉韦与血浆蛋白的结合率很高，所以使用透析不太可能将其显著清除。

【药物毒理】

1、多替拉韦：能通过与整合酶活性位点结合并阻断逆转录脱氧核糖核酸(DNA)整合的链转移步骤(HIV复制周期中的关键步骤)，抑制HIV整合酶。

2、阿巴卡韦：阿巴卡韦是碳环合成性核苷类似物，阿巴卡韦在胞内酶的作用下转化成活性代谢物卡巴韦三磷酸(CBV-TP)，这是一种脱氧鸟苷-5’-三磷酸(dGTP)类似物。CBV-TP通过与天然底物dGTP竞争和插入到病毒DNA中来抑制HIV-1逆转录酶(RT)的活性。

3、拉米夫定：拉米夫定是合成的核苷类似物，拉米夫定在细胞内发生磷酸化，生成活性5-三磷酸代谢物，即拉米夫定三磷，酸(3TC-TP)。3T-CTP的主要作用模式是通过插入核苷酸类似物终止DNA链的合成，从而抑制RT活性。

【药代动力学】

已经证明本品与多替拉韦单一片剂和阿巴卡韦/拉米夫定固定剂量复方片剂(ABC/3TcFDC)单独给药具有生物等效性。在一项健康受试者(n=66)单次给药、2因素交叉、本品(空腹)与1x50mg多替拉韦片剂加1x600mg阿巴卡韦/300mg拉米夫定片剂(空腹)生物等效性研究中，证明了这一点。在这项研究的一个受试者亚组中(n=12),评价了高脂肪餐对本品的影响。本品在高脂肪餐给药后，多替拉韦血浆Cm和AUC分别比空腹给药高37%和48%。阿巴卡韦的Cmax降低了23%，AUC不变。这被认为没有临床意义(请参见吸收)本品与高脂肪餐给药后,食物对阿巴卡韦和拉米夫定血浆暴露水平的影响与前使用心ABC/3 TC FDC观察到的食物效应相似。这些结果表明服用本品时无需考虑进时间。

【疗效和安全】

绥美凯治疗未接受过治疗HIV感染受试者的有效性是基于对两项随机、国际、双盲、阳性对照试验SINGLE(ING114467)和SPRING-2(ING13086)以及一项国际、开放、阳性对照试验FLAMINGO(ING114915)的数据分析。

在SINGLE中，833例患者接受多替拉韦50mg每天一次加固定剂量阿巴卡韦一拉米夫定(DTG-ABC/3TC)或固定剂量依非韦伦-替诺福书-恩曲他滨(EFV/TDF/FTC)治疗。在基线期，患者的年龄中位值为35岁，16%为女性，32%为非白人，7%合并感染丙型肝炎病毒，4%为CDCC类，两个治疗组之间的这些特征相似。

在48周主要分析中，多替拉韦XxXABC/3TC组中，获得病毒学抑制的患者比例优于FTC/TDF/ETC组，p=0.003,在根据基线期HIVRNA水平((或)100000拷贝/ml)定义的受试者中观察到了相同的治疗差异。

在ABC/3TCXxXDTG组中，获得病毒学抑制的中位时间较短(分别为28天与84天，p<0.0001)。相对于基线期，调整后的CD4细胞计数平均变化分别为267细胞与208细胞/mm(p<0.001)。预先规定了获得病毒学抑制的时间和相对基线期的变化分析，并根据多重性加以调整。在第96周，应答分别为80%和-72%。

终点差导仍具有统计学意义(p=0.006)。DTGXxXABC/3TC组的应答在统计学上较高，主要是由于FTC/TDF/FTC组中，由于不良事件而退出的比例较高，与病毒载量分层无关。第96周的总体治疗差异适用于基线期病毒载量较高和较低的患者。患者在SINGLE开放期的1440周内可维持病毒学抑制，DTGXxXABC/3TC组(71%)优于EFV/TDF/FTC组(63%)，治疗差异为8.3%(2.0，14.6)。

在SPRING-2中，822例患者接受多替拉韦50mg每天一次或拉替拉韦400mg每天两次(盲法)治疗，均与固定剂量ABC/3TC(大约40%)或TDF/FTC(大约60%)联用似开放方式给药。多替拉韦非劣于拉替拉韦,包括在接受研必卡韦/拉米夫定基础方案治疗的患者子集中。

在FLANINGO中,485例患者接受多替拉韦50mg每天一次或达芦那韦/利托那书(DRX/rD800mg/100mg每天一次治疗，均与ABC/3TC(大约33%)或TDF/FTC(大约67%)联甩。所有治疗均以开放方式给药。

在第96周时，多替拉韦组的病毒学抑制(80%)优于DRY/r组(68%)调整后的治疗差异[DTG-(DRVXxXRTV)]:12.4%;95%CI:[4.7,20.2])2第96周的应答率为82%(DTGXxXABC/3TC)和75%(DRV/rXxXABC/3TC)。

SINGLE、SPRING-2和PLAMINGO研究中治疗失败患者的新发耐药

在这三项研究接受多替拉韦XxX阿巴卡韦/拉米友定治疗的患者中,都没有检测到对整合酶类或NRTI类药物的新发耐药。

关于对照药，在TDF/FTC/EFV组(SINGLE;6例出现与NNRTI相关的耐药，一例严重NRTI耐药)和2NRTIXxX拉替拉韦(SPRING-2;4例严重NRTI耐药，一例拉替拉韦耐药)检测到了典型耐药，而在接受2NRTIXxXDRV/RTV(FLAMINGO)治疗的患者中，没有检测到新发耐药。

儿童人群：

(1)在一项I/II期48周多中心、开放研究(P1093/ING112578)中，HIV-I感染的婴儿、儿童和青少年接受联合给药方案，评价了多替拉韦的药代动力学参数、耐受性。

(2)在第24周，23例接受多替拉韦每天一次(35mgn=4;50mgn=19)加OBR治疗的青少年(年龄为12至17岁)中，16例的病毒载量达到了<50拷贝/mL。

(3)23例儿童和青少年中有20例(87%〉，在第24周时HIV-1RNA相对于基线的降低大于1log10拷贝/mL或HIV-1RNA<400拷贝/mL。4例受试者出现病毒学失败，但在病毒学失败时都没有INI耐药。