赛沃替尼片(沃瑞沙)

赛沃替尼片(沃瑞沙)说明书：

【中文通用名】赛沃替尼片

【中文商品名】沃瑞沙

【英文通用名】Savolitinib Tablets

【英文商品名】ORPATHYS

【汉语拼音】Saiwotini Pian

【全部名称】赛沃替尼，赛沃替尼片，Savolitinib，ORPATHYS

【原研药生产厂家】和记黄埔医药

【规格】100mg，200mg

【简介】

赛沃替尼(Savolitinib)可选择性抑制MET激酶的磷酸化，对MET 14号外显子跳变的肿瘤细胞增殖有明显的抑制作用。该品种为我国首个获批的特异性靶向MET激酶的小分子抑制剂，其上市为具有MET 14外显子跳变的晚期非小细胞肺癌患者提供了新的治疗选择。

2021年6月，国家药品监督管理局通过优先审评审批程序附条件批准和记黄埔医药(上海)有限公司申报的1类创新药赛沃替尼片(商品名：沃瑞沙/ORPATHYS)上市。该药为我国拥有自主知识产权的创新药，用于含铂化疗后疾病进展或不耐受标准含铂化疗的、具有间质-上皮转化因子(MET)外显子14跳变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌成人患者。

【适应症】

赛沃替尼片用于含铂化疗后疾病进展或不耐受标准含铂化疗的、具有间质-上皮转化因子(MET)外显子14跳变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌成人患者。

赛沃替尼片应症是基于一项单臂临床试验的客观缓解率和缓解持续时间结果给予的附条件批准。本适应症的完全批准将取决于后续开展的确证性试验的临床获益。

【用法用量】

赛沃替尼片需在有肿瘤治疗经验的医生指导下使用。使用本品治疗前必须明确有经充分验证的检测方法检测到MET外显子14跳变阳性。

推荐剂量和服用方法：

对于体重≥50公斤的患者，建议起始剂量为600mg，每日一次口服，直到疾病进展或出现不可耐受的毒性。

对于体重<50公斤的患者，建议起始剂量为400mg，每日一次口服，直到疾病进展或出现不可耐受的毒性。

建议每日相同时段在餐后即刻服用赛沃替尼片。

剂量调整：

医生应在患者用药过程中密切监测，根据患者个体的安全性和耐受性调整用药，包括暂停本品、降低剂量或永久停用赛沃替尼片。

【特殊患者人群】

肝功能不全：轻度肝功能不全的患者(总胆红素ULN;或1.5XULN>总胆红素>ULN以及任意水平ALT或AST)服用本品无需调整起始剂量。目前尚无中度和重度肝功能不全患者(总胆红素>1.5xULN以及任意水平ALT或AST)的研究数据，因此中重度肝功能不全患者应在医生指导下慎用本品，并严密监测其肝功能。

肾功能不全：轻度和中度肾功能不全患者服用本品无需调整起始剂量。目前尚无重度肾功能不全患者的研究数据，重度肾功能不全患者应在医生指导下谨慎服用本品，并严密监测其肾功能。

儿童患者：尚无本品用于18岁以下儿童或青少年患者的临床数据。

老年患者：年龄>=65岁患者无需调整起始剂量。

【副作用及不良反应】

本说明书描述了在临床研究中观察到的判断为可能由本品引起的不良反应及其近似的发生率。由于临床研究是在各种不同条件下进行的，在一个临床研究中观察到的不良反应的发生率不能与另一个临床研究观察到的不良反应发生率直接比较，也可能不能反映临床实践中的实际发生率。

赛沃替尼的安全性数据来自于5项临床试验，总计有345例肿瘤患者接受本品单药治疗，其中有338例患者[含关键性II期研究的70例MET外显子14跳变的非小细胞肺癌患者(肺肉瘤样癌和其他非小细胞肺癌)]暴露于推荐剂量及以上(>=400 mg,每日一次) 剂量水平。

在接受>=400mg剂量的患者中，20.4%的患者因不良反应而暂停治疗;导致暂停治疗的不良反应(>=1%)为水肿(4.7%)、恶心(3.6%)、呕吐(3.6%)、发热 (3.8%)、天门冬氨酸氨基转移酶升高(2.4%)、丙氨酸氨基转移酶升高(2.1%)、疲乏/乏力(1.8%)、食欲减退(1.5%)、贫血(1.5%)、皮疹(1.5%),以及肝功能异常(1.2% )。

15.4%的患者因不良反应而减量;导致减量的不良反应(>=1%)为水肿(4.4%)、丙氨酸氨基转移酶升高(3.6%)、天门冬氨酸氨基转移酶升高(3.3%)、恶心(1.5%)、疲乏/乏力(1.2%)、发热(1.2%)，以及肝功能异常(1.2%)。

11.8%的患者(40例)因不良反应而永久停药;导致永久停药的不良反应(>=1%)为肝功能异常(3.8%)、呕吐(1.5%)、丙氨酸氨基转移酶升高(2.1%)，疲乏/乏力(1.2%)、水肿 (1.2%)、天门冬氨酸氨基转移酶升高(1.2%)，以及严重过敏反应(1.2%)。

在接受>=400mg剂量的患者中，常见(>=10%)不良反应为恶心(44.7%)、水肿 (40.5%)、疲乏/乏力(31.1%)、呕吐(31.1%)、食欲减退(21.0%)、低白蛋白血症(17.2%)、贫血(16.6%)、发热(15.7%)、腹泻(13.6%),以及肝功能异常(11.8%)。

常见(>=10%)实验室检查异常包括天门冬氨酸氨基转移酶升高(18.0%)和丙氨酸氨基转移酶升高(16.3%)。

在接受>=400 mg剂量的患者中发生的不良反应详见表3。

本说明书在确定不良反应的发生率时釆用的是报告的所有不良事件(无论相关性)的发生率。

1、呕吐包括呕吐、干呕;

2、腹泻包括腹泻、排便频率增加;

3、水肿包括外周水肿、水肿、面部水肿、外周肿胀、肿胀、局部水肿、眼睑水肿、全身性水肿、阴囊水肿、睾丸水肿、牙龈肿胀、眼水肿、生殖器水肿、阴茎水肿;

4、发热包括发热、流感样症状、寒战、体温升高、髙热;

5、低白蛋白血症包括血白蛋白降低、低白蛋白血症;

6、贫血包括贫血、血红蛋白降低、红细胞计数下降;

7、肝功能异常包括肝功能异常、药物诱导的肝损伤、肝损伤、肝病损、肝性脑病、肝脏毒性、肝脏 疾病;

8、皮疹包括皮疹、斑丘疹、药疹、丘疹、红斑性发疹、瘙痒性皮疹、水泡疹、瘗疮样皮炎、过敏性 皮炎、皮炎、多形性红斑、中毒性皮疹;

9、严重超敏反应包括药物性超敏反应、速发过敏反应性休克、超敏反应。

特定的不良反应

肝毒性：在接受>=400 mg剂量的患者中，肝毒性主要表现为天门冬氨酸氨基转移酶升高、丙氨酸氨基转移酶升高、低白蛋白血症、肝功能异常、血胆红素升高、碱性磷酸酶升高等肝功能检查异常，大多数为1〜2级;发生率>1.5%的>=3级的肝毒性事件包括天门冬氨酸氨基转移酶升高(6.2%)、丙氨酸氨基转移酶升高(5.9%)、肝功能异常(5.6%)。从开始服药到不良反应发生的中位时间为31天。另外，在肝毒性事件中，药物诱导的肝损伤(DILI)(所有级别)的发生率为1.2%, >=3级的DILI的发生率为0.9%。在所有肝毒性事件中，有1例(0.3%)致死性病例。

发热：在接受>=400 mg剂量的患者中，发热相关事件主要表现为发热、寒战、高热和流感样症状等，从开始服药到不良反应发生的中位时间为20天，大部分为1〜2级，没有死亡的病例报告。

严重过敏反应：在接受>=400 mg剂量的患者中，符合严重不良事件标准的过敏反应包括药物性超敏反应(0.9%)、速发过敏反应性休克(0.3%)、超敏反应(0.3%),从开始服药到不良反应发生的中位时间为15天，没有死亡病例报告。

水肿：在接受>=400 mg剂量的患者中，水肿相关事件包括外周水肿、水肿、面部水肿、外周 肿胀、肿胀等，从开始服药到不良反应发生的中位时间为50天，大多数为1〜2级;发生率>1.5%的3级水肿事件仅包括外周水肿(2.4%)，没有死亡病例报告。

【禁忌】

有本品严重过敏史者或对本品任何成分过敏者禁用。

妊娠、哺乳期妇女禁用。

【注意事项】

肝毒性：

临床研究中观察到本品可能引起肝功能检查异常和药物诱导的肝损伤等，多为1〜2 级，有1例(0.3%)致死性病例。详情可参见“特定不良反应”。

临床研究中从开始接受本品至发生肝毒性的中位时间为31天(范围1〜420天)，经过保肝治疗以及剂量调整或暂停用药后，通常可恢复至=<1级或用药前水平。

使用本品前存在肝脏功能异常风险因素(如肝胆疾病、肝转移、肝功能异常等)的患者需要全面谨慎地评估。治疗期间应定期监测肝功能(如转氨酶及血胆红素)，建议开始用药后前3个月内每周监测。3个月后可根据肝功能检查的结果调整监测频率，如每 2-3周评估肝功能，必要时调整剂量或停用本品。(参见【用法用量】中的“剂量调整”)

严重过敏反应：

临床研究中，从开始接受本品至发生严重过敏反应的中位时间为15天(范围10〜90 天)。

临床研究中观察到本品可引起发热、寒战和流感样症状，从开始接受本品至发热的 中位时间为20天(范围1〜620天)。

本品引起超敏反应(表现为一系列症状，包括但不限于：药物相关性发热、皮肤过敏反应、肝酶升高、血细胞下降、肌痛/关节痛)。这些反应可在用药后数天至数周内发生，但大多发生在用药后六周内。

临床研究中观察到某些开始表现为超敏反应的患者短期停药后，当恢复本品治疗时会出现急性严重超敏反应，包括速发过敏反应。

患者疑似发生本品相关超敏反应(排除已确认的感染病因)时，应根据患者具体病情给予相应的治疗(如抗组胺药、糖皮质激素、退热药等)并停用本品。待症状恢复后，只有在医生认为继续使用本品的受益超过风险时方可减量用药。在恢复本品前至少24小时开始预防和伴随应用抗过敏药物(如糖皮质激素和抗组胺药)，恢复本品用药当天必须在院内留观24小时，恢复本品用药后需继续使用抗过敏药物至少1周，并由医生判断是否仍需继续使用抗过敏药物。一旦发生急性超敏反应或速发过敏反应，必须立即进行医学干预，并应永久停用本品，参见【用法用量】。

孕妇及哺乳期妇女用药：

避孕必须告知育龄女性本品可能伤害胎儿。育龄女性服用本品前需做妊娠检查以排除妊娠。

育龄女性需在治疗期间和治疗后1个月内确保有效避孕。

男性患者需在治疗期间和治疗后6个月内确保有效避孕。

妊娠：

动物研究显示本品具有胚胎和胎儿毒性，尚无本品对孕妇影响的临床研究。

不建议在妊娠期间使用本品。

哺乳：

尚不了解本品及其代谢物是否可经人乳分泌。由于对胎儿的潜在风险，应建议母亲在接受本品治疗过程中避免母乳喂养。

儿童用药：

尚无本品用于18岁以下儿童或青少年患者的临床资料，故本品用于18岁以下儿童和青少年的安全性和有效性尚不明确。

老年用药：

在本品当前进行或己完成的临床研究中，共156例老年患者(>=65岁)接受了本品治疗，占暴露总人群的45.2%。与<65岁患者比较，老年患者的用药的安全性特征无明显差异。

【疗效】

最新临床试验结果显示，赛沃替尼治疗70例携带MET外显子14跳跃突变的晚期肺癌患者，客观缓解率(肿瘤缩小30% 以上)为42.9%，疾病控制率为82.9%，中位缓解持续时间为8.3个月，其中7例患者(10%)缓解持续时间至少达到了12个月。

患者中位无进展生存期(PFS)为6.8个月，6个月和12个月的无进展生存率分别为52%和31.9%。中位总生存期(OS)为12.5个月。

【参考价格】

沃瑞沙(赛沃替尼片)，200mg*7片*3板/盒，4500元人民币。