阿那格雷/安归宁(Anagrelide)

阿那格雷/安归宁(Anagrelide)说明书

简介：安归宁/阿那格雷(Anagrelide)是一种口服抗血小板聚集药物，为胡磷酸二酷酶抑制剂。盐酸阿那格雷(anagrelide hydrochloride)，由美国Roberts 公司研发，1997 年首次在美国上市，商品名Agrylin，是FDA 批准的唯一一个针对原发性血小板增多症的药物。盐酸阿那格雷可以治疗各种原因引起的血小板增多，使患者血小板数量一周内减少50%，有效率80%以上，甚至可以治疗经羟基脲治疗无效的患者。在治疗剂量范围内，盐酸阿那格雷不会改变人体白细胞和红细胞的数量，不会引起白血病等严重不良反应。阿那格雷在治疗原发性血小板增多症及其他骨髓增生性疾病所引起的血小板增多症具有非常重要的作用，且临床应用结果显示效果良好，特别适合于年青患者的治疗。

通用名称：阿那格雷

中文商标：安归宁

商品名称：Anagrelide

全部名称：阿那格雷，安归宁，盐酸阿那格雷，氯喹咪唑酮，Agrylin，Anagrelide

【适应症】用于特发性血小板增多症及真性红细胞增多症并发血小板增多。但对于由其他骨髓增殖性疾病如骨髓纤维化和骨髓增生异常综合征伴随血小板增高亦可应用。

【用法用量】

1.初始剂量1mg/天，分2次给药，1周，然后每周加量不超过0.5mg/天，直到血小板计数在正常水平。常规维持剂量：1-3mg/天。

2.最大剂量：10mg/天和2.5mg/剂。

3.儿童：初始剂量：0.5mg/天。维持剂量：同成人。最大剂量：10mg/天和2.5mg/剂。

【不良反应】

心血管系统：可见心悸(27%)、胸痛(8%)、心动过速(7%)、周围性水肿(7%)、血管扩张(1%v5%)、心力衰竭(1%v5%)、脑血管意外(1%v5%)、心肌梗死、心肌病、心脏肥大、完全性房室传导阻滞、心包炎及心室颤动。在健康志愿者中有发生直立性低血压的倾向。

中枢神经系统：可见头痛(44.5%)、晕眩(15%)、感觉异常(7%)、癫痫发作、梦魇及注意力涣散。

呼吸系统：可见呼吸困难(11%)，有报道出现肺部浸润、肺纤维化、肺动脉高压及咳嗽。

肌肉骨骼系统：可见肌无力(22%)。

胃肠道可见腹泻(24%)、腹痛(17%)、恶心(15%)、胃肠胀气(11%)、呕吐(7%)、消化不良(6%)、胰腺炎、胃溃疡及十二指肠溃疡。

血液有报道出现贫血、血小板减少(血小板计数在7v14d内开始下降)、淤斑及淋巴瘤。有引起出血、血栓形成的个案报道。本药对血红蛋白、白细胞计数、网织红细胞计数、凝血酶原时间(PT)及出血时间无显著影响。

皮肤：可见皮疹、荨麻疹(8%)。

【注意事项】

1.慎用(1)心血管疾病患者。(2)肾功能不全(肌酸酐超过0.2mg/L)者。(3)轻、中度肝功能损害患者。

2.药物对妊娠的影响美国药品和食品管理局(FDA)对本药的妊娠安全性分级为C级，孕妇用药须权衡利弊。

3.药物对儿童和哺乳期妇女的影响，尚不明确。

4.用药前后及用药时应当检查或监测应在治疗第1周每隔2日及在达到维持剂量前至少每周1次监测血小板计数。

5.禁用其他治疗方案(羟基脲、Ω干扰素)的患者可使用本药。

6.一天使用1.5v3mg的剂量对大多数患者有效。

【禁忌】

1.对阿那格雷过敏者禁用。

2.妊娠或有预期妊娠妇女禁用。

3.有严重心血管及肝肾疾病者慎用。

【贮藏】15-25℃，避光。

【药物相互作用】

1.阿那格雷与茴香、小槲树合用，抗凝作用增强，发生出血的危险增加。两者合用须谨慎，应监控严重出血的症状和体征。

2.覆盆子、红醋栗、墨角藻、睡菜、琉璃苣可增强抗血小板作用，与本药合用发生出血的危险增加。两者合用须谨慎，应密切监控严重出血的症状和体征。

3.芹菜含香豆素衍生物成分(具有抗血小板作用)，与本药合用增加发生出血的危险。两者合用须谨慎，应密切监控出血的症状和体征。

4.波尔多可能有抗血小板活性，与本药合用增加出血的危险性。不推荐两者合用，必需合用时应当维持衡量的波尔多摄入，密切监测PT、过度出血的症状和体征。

5.山金车、猫爪草、丁香油、姜黄素、益母草、山楂可抑制血小板聚集，与本药合用增加发生出血的危险。两者合用须谨慎，应密切监测出血的症状和体征。

6.黄芪可促进纤维蛋白溶解、抑制血栓素A2合成、升高前列腺素I2浓度，与本药合用，发生出血的危险增加。两者应避免合用，或在密切监控出血的症状和体征下合用。为避免发生出血性并发症，手术前应停用黄芪。

7.辣椒素可抑制血小板聚集、提高纤溶活性，与本药合用增加发生出血的危险。两者合用应密切监测出血的症状和体征，尽可能在使用本药前控制辣椒素的摄入。

8.蒲公英可抑制血小板聚集，所含维生素A可增强抗凝作用，与本药合用增加发生出血的危险。两者合用须谨慎，应密切监控出血的症状和体征。

9.大蒜可减少血栓素B2、提高纤溶活性而抑制血小板聚集反应，与本药合用增加发生出血的危险。如使用本药同时过多食用大蒜，应监测INR和(或)出血时间及严重出血的症状和体征。应在选择性外科手术前10d停止摄入大蒜。

10.大黄减少血栓素A2合成，减少维生素K吸收，可增强本药作用，与本药合用增加发生出血的危险。两者合用须谨慎，应密切监控出血的症状和体征。

11.本药与托西莫单抗(Tositumomab)合用，会导致严重而长期的血小板减少，增加出血的危险。两者合用应当严密监测活化部分凝血活酶时间、全血细胞计数、PT、过度出血的体征。

12.丹参抑制环腺苷酸磷酸二酯酶、抑制血小板聚集，与本药合用增加发生出血的危险，应避免两者合用。

13.黄芩可抑制血小板聚集、抑制凝血因子I转变为纤维蛋白，与本药合用增加发生出血的危险。两者合用须谨慎，应密切监控出血的症状和体征。

14.绣线菊可抑制血小板功能，与本药合用增加发生出血的危险。两者合用须谨慎，应密切监控出血的症状和体征。

15.甘草可抑制凝血酶、抑制血小板聚集反应，可增强本药作用，增加发生出血的危险。两者合用须谨慎，应密切监控出血的症状和体征。

16.卡法根可抑制环氧化酶，与本药合用，发生出血的危险增加。两者合用须谨慎，应密切监控出血的症状和体征。

17.替伊莫单抗(Ibritumomab)与本药合用，发生出血的危险增加，两者合用应监控血小板计数。

18.银杏所含银杏内酯B可抑制血小板活化因子(PAF)诱导的血小板聚集反应，与本药合用增加发生出血的危险，应避免两者合用，或在密切监控出血的症状和体征下合用。

19.生姜可抑制血栓素合成酶及形成血栓素B2，提高前列环素浓度，与本药合用增加发生出血的危险。两者合用应谨慎。

20.小白菊可通过减少血栓素A2产生而抑制血小板聚集反应，增强抗凝作用。与本药合用，发生出血的危险增加。两者合用须谨慎，应密切监控出血的症状和体征。

21.月见草抑制血栓素B2产生，增强抗凝作用，与本药合用，发生出血的危险增加。两者合用须谨慎，应密切监控严重出血的症状和体征。

22.硫糖铝可降低本药的吸收，应避免两者合用。

【药理作用】

盐酸阿那格雷主要减缓骨髓内巨核细胞分化成熟度，减少血小板产量，减缓原发性血小板增多症者的临床症状;盐酸阿那格雷不影响巨核细胞的分裂增殖，对 DNA、RNA无伤害，无致癌性。非治疗剂量用药可作为血小板聚集抑制剂。

【药物动力学】

阿那格雷口服2.3v6.9周起效，1h达血药峰值浓度，生物利用度为75%。食物可使本药曲线下面积轻度减少，达峰浓度时间延迟2h。表观分布容积为12L/kg。药物大部分在肝脏代谢，已知4种有活性的代谢产物。本药肾脏排泄率为72%v90%，3%v18%随粪便排泄，总体清除率为9L/h。原形药的血浆半衰期为1.3h，终末消除半衰期为76h。

【疗效和安全性】

在一项对546例原发性血小板增多症且血小板计数高于900×109/升的病人进行的非对照性研究发现，本品平均治疗65周后，70%以上的病人血小板计数降至治疗前的50%或低于600×109/升，且疗效持续4年。对12例慢性粒细胞性白血病患者在常规治疗的基础上联合应用阿那格雷进行研究，所有的患者使用羟基脲治疗，其中一些使用α-干扰素(单独或联用羟基脲)、白消安或马法兰治疗。使用阿那格雷前血小板为(970~3600)×109/升(平均为2000×109/升)，7例患者有出、凝血并发症。治疗后所有的患者血小板数下降至小于600×109/升(中位数为343×109/升)，出、凝血症状消失。阿那格雷的中位剂量为每日1.9毫克。结果表明，阿那格雷的抗血小板效果显著。对于慢性粒细胞性白血病患者，在传统治疗不能控制血小板增多时，阿那格雷是一种有益的辅助用药。对942例血小板增多患者使用阿那格雷进行治疗，其中真性红细胞增多症患者113例，平均用药剂量为每日2.4毫克，总有效率达74%，其中完全缓解66%，部分缓解8%，完全缓解的时间在17～25天之间。对48例原发性血小板增多症患者进行阿那格雷的临床疗效观察，其中41例患者有血栓史或有出血并发症，16例未经任何治疗，15例使用羟基脲治疗，另17例使用多种药物治疗。在阿那格雷治疗前患者血小板数为(850~3100)×109/升，经治疗完全缓解87%，部分缓解或无效13%，约10%的患者因不良反应而停止治疗，大多数患者已治疗7年(平均用药剂量为每日2.5毫克)。结果表明，阿那格雷在降低血小板数量的同时，也减少了血栓并发症的发生。