格列卫(Imatinib)伊马替尼

格列卫(伊马替尼)说明书

通用名称：格列卫

商品名称：甲磺酸伊马替尼片

全部名称：格列卫，伊马替尼，Imatinib，Gleevec，veenat

【适应症】

用于治疗费城染色体阳性的慢性髓性白血病(Ph+CML)的慢性期、加速期或急变期;用于治疗不能切除和/或发生转移的恶性胃肠道间质肿瘤(GIST)的成人患者。

用于治疗成人复发的或难治的费城染色体阳性的急性淋巴细胞白血病(Ph+ALL)。

用于治疗嗜酸细胞过多综合症(HES)和/或慢性嗜酸粒细胞白血病(CEL)伴有FIPlLl-PDGFRα融合激酶的成年患者。

用于治疗骨髓增生异常综合症/骨髓增生性疾病(MDS/MPD)伴有血小板衍生生长因子受体(PDGFR)基因重排的成年患者。

用于治疗侵袭性系统性肥大细胞增生症(ASM)，无D816V c-Kit基因突变或未知c-Kit基因突变的成人患者

用于治疗不能切除，复发的或发生转移的隆突性皮肤纤维肉瘤(DFSP)。

用于Kit(CDll7)阳性GIST手术切除后具有明显发风险的成人患者的辅助治疗。极低及低复发风险的患者不应该接受该辅助治疗。

【作用机制】甲磺酸伊马替尼在体内外均可在细胞水平上抑制Bcr-Abl酪氨酸激酶，能选择性抑制Bcr-Abl阳性细胞系细胞、Ph染色体阳性的慢性粒细胞白血病和急性淋巴细胞白血病病人的新鲜细胞的增殖和诱导其凋亡。

【用法用量】

规格：100mg*120粒 400mg*30粒

治疗应由对恶性肿瘤患者有治疗经验的医师进行。

甲磺酸伊马替尼应在进餐时服用，并饮一大杯水。

通常成人每日一次.每次400㎎或600㎎，以及日服用量800㎎即400㎎剂量每天2次(在早上及晚上)。儿童和青少年每日一次或分两次服用(早晨和晚上)。

不能吞咽药片的患者(包括儿童)，可以将药片分散于不含气体的水或苹果汁中(100㎎片约用50ml，400㎎约用200ml)。

应搅拌混悬液，一旦药片崩解完全应立即服用。

Ph+CML患者的治疗剂量：

成人

对慢性期患者甲磺酸伊马替尼的推荐剂量为400㎎/日，急变期和加速期患者为600㎎/日。

对于WBC]50000/μl的CML患者的一线治疗，治疗经验仅限于曾接受过羟基脲治疗的患者。该治疗开始可能需要加上甲磺酸伊马替尼治疗。

只要有效，就应持续用药。

没有严重药物不良反应且如果血象许可，在下列情况下剂量可考虑从400㎎/日增加到600㎎/日，或从600㎎/日增加到800㎎/日：任何时间出现了疾病进展、治疗至少3个月后未能获得满意的血液学反应，治疗12个月未获得任何细胞遗传学反应，已取得的血液学和/或细胞遗传学反应重新消失。

3岁以上儿童及青少年：

目前国内外儿童临床数据有限、需严密监测儿童患者的疗效和安全性，必要时及时调整剂量。

本品用于3岁以上儿童及青少年的安全有效性信息主要来自国外临床研究数据。

依据成人的剂量，推荐日剂量为：慢性期260㎎/m2(最大剂量：400㎎)、加速期和急变期340㎎/m2(最大剂量：600mg)制订儿童患者的每日推荐剂量.计算所得剂量一般应上下调整至整百毫克.12岁以下儿童的剂量一般应上下调整至整五十毫克。

尚无3岁以下儿童治疗的经验。

Ph+ALL患者的治疗剂量：

对难治复发成人Ph+ALL患者，甲磺酸伊马替尼的推荐剂量为600㎎/日。

GIST患者的治疗剂量：

对不能切除和/或转移的恶性GIST患者，甲磺酸伊马替尼的推荐剂量为400㎎/日。

在治疗后未能获得满意的反应，如果没有严重的药物不良反应，剂量可考虑从400㎎/日增加到600㎎/日或800 ㎎/日。

对于GIST患者，甲磺酸伊马替尼应持续治疗，除非病情进展。

对GIST完全切除术后成人患者辅助治疗的推荐剂量为400 ㎎/日。临床研究中伊马替尼用药时间为1年。伊马替尼辅助治疗的最佳持续时间尚不清楚。

HES/CEL患者的用药剂量：

本品用于HES/CEL治疗推荐剂量主要依据国外研究报道剂量。

对于证明存在FIPlLl-PDGFR-α融合激酶的HES∕CEL，推荐起始剂量为100㎎/日。如果治疗后经适当检测证实未获得足够缓解，且无不良反应发生，可以考虑将100 ㎎/日剂量增至400 ㎎/日。

ASM患者的用药剂量：

本品用于ASM治疗推荐剂量主要依据国外研究报道剂量。

无D816V c-Kit突变的ASM成人患者甲磺酸伊马替尼治疗推荐剂量是400mg/日。如果ASM患者的c—Kit突变情况未知或无法测得，当使用其它疗法不能获得满意缓解时，应考虑给予甲磺酸伊马替尼400mg/日进行治疗。

伴有嗜酸性粒细胞增多(一种与FIPlLl-PDGFR-α融合激酶有关的克隆性血液系统疾病)的ASM患者，甲磺酸伊马替尼推荐起始剂量为100㎎/日。如果治疗后经适当检测证实未获得足够缓解，且无不良反应发生，可以考虑将100㎎剂量增至400 ㎎。

MDS/MPD患者的用药剂量：

本品用于MDS/MPD治疗推荐剂量主要依据国外研究报道剂量。

成人高嗜酸性粒细胞综合征和PDGFR-α或-β基因重排的非典型MDS/MPD患者推荐的甲磺酸伊马替尼用药剂量为400㎎/日。

DFSP患者的治疗剂量：

本品用于DFSP治疗推荐剂量主要依据国外研究报道剂量。

成人DFSP患者甲磺酸伊马替尼治疗的推荐剂量是400㎎/日。需要时剂量可升至每日800㎎。

出现不良反应后剂量的调整：

如果接受甲磺酸伊马替尼治疗过程中出现严重非血液学不良反应(如严重水潴留)，应停药,直到不良反应消失,然后再根据该不良反应的严重程度调整剂量。

严重肝脏毒性时剂量的调整：

如胆红素升高]正常范围上限3倍或转氨酶升高]正常范围上限5倍，宜停止服用甲磺酸伊马替尼,直到上述指标分别降到正常范围上限的1.5或2.5倍以下。

以后甲磺酸伊马替尼治疗可以减量后继续服用。成人每日剂量应该从400㎎减少到300㎎,或从600mg减少到400㎎或从800㎎减少至600㎎;儿童和青少年从260㎎/m2减少到200㎎/m2或从340㎎/m2减少到260 ㎎/m2。

中性粒细胞减少或血小板减少时剂量的调整：

Ph+CML加速期或急变期，Ph+ALL(起始剂量600㎎/日，或儿童和青少年340㎎/m2/日)：如果出现严重中性粒细胞和血小板减少(中性粒细胞<0.5 ×109/L和/或血小板<10×109/L),应确定是否血细胞减少症与白血病有关(抽取骨髓或活检)，如果血细胞减少症不是由白血病引起的，建议剂量减少到400㎎/日或儿童和青少年260㎎/m2/日。如果血细胞减少持续2周，则进一步减少剂量至300㎎/日或儿童和青少年200㎎/m[sup]2[/sup]/日，如血细胞减少持续4周，应停药，直到中性粒细胞≥1×109/L和血小板≥20×109/L。再用时剂量为300㎎/日;或儿童和青少年200㎎/m2/日。

CML慢性期及GIST患者(起始剂量400㎎/日或儿童和青少年260㎎/m2/日)：当中性粒细胞<1.0×109/L和/或血小板<50×10[sup]9[/sup]/L时应停药,在中性粒细胞≥1.5×109/L和血小板≥75×109/L时才应该恢复用药，治疗可恢复为剂量400㎎/日或儿喜和青少年260㎎/m2/日。如果再次出现危急数值(中性粒细胞<1.0×109/L和/或血小板<50×109/L),治疗中断后的重新治疗剂量减至300㎎/日或儿童和青少年200㎎/m2/日。

HES/CEL(起始剂量为100㎎/日)：

当中性粒细胞ANC<1.0×109/L和/或血小板，50×109/L时应停药,在中性粒细胞ANC≥1.5×109/L和血小板≥75 × 109/L时才应该恢复用药。可以重新用之前的剂量(即发生严重不良事件之前的剂量)开始给药。

ASM(起始剂量100 ㎎/日)：

当中性粒细胞ANC<1.0×109/L和/或血小板<50×109/L时应停药，在中性粒细胞ANC≥1.5×109/L和血小板≥75×109/L时才应该恢复用药。可以重新用之前的剂量(即发生严重不良事件之前的剂量)开始给药。

HES/CEL、ASM、MDS/MPD(起始剂量为400㎎/日)：

当中性粒细胞<1.0×109/L和/或血小板<50×109/L时应停药,在中性粒细胞≥1.5×109/L和血小板≥75 × 109/L时才应该恢复用药,重新治疗剂量400㎎/日。如果再次出现危急数值(当中性粒细胞<1.0×109/L和/或血小板<50×109/L),重新治疗剂量应减少至300㎎。

DFSP(剂量800㎎/日)：

当中性粒细胞<1.0×109/L和/或血小板<50×109/L时应停药，在中性粒细胞≥1.5×109/L和血小板≥75×109/L时才应该恢复用药,重新治疗剂量600㎎/日。如果再次出现危急数值(当中性粒细胞[1.0 × 109/L和/或血小板[50×109/L),重新治疗剂量应减少至400mg

肝功能损害患者的剂量：

轻、中度肝功能损害者推荐使用最小剂量400㎎/天。目前尚无严重肝功能损害患者(胆红素]正常范围的3倍)使用剂量为400㎎/天的数据资料。这些患者应在认真权衡风险评估后,再使用本品。

肾功能衰竭患者的剂量：

伊马替尼的肾清除可以忽略。由于这个原因,预计对肾功能损害患者的全身清除率没有减少。然而，对严重肾功能损害的患者仍需特别注意。

老年患者的剂量：

对老年患者没有特别的调整剂量。

【不良反应】

不良反应按发生率降序排列，采用下述规定：很常见(≥1/10);常见(≥1/100，<1/10);不常见(≥1/1000，<1/100);罕见(≥1/10，000，<1/1000);非常罕见(<1/10，000)，包括个案报告。

以下不良反应为CML和GIST临床研究中的发生率。

全身性异常：

很常见：水潴留、周围浮肿(56%)、疲劳(15%)

常见：乏力、发热、畏寒、全身水肿、寒战、僵直

不常见：胸痛、不适、出血

传染病/感染：

不常见：败血症、肺炎1、单纯疱疹、带状疱疹、上呼吸道感染、胃肠炎、鼻咽炎、鼻窦炎、蜂窝组织炎、流感、泌尿系统感染

罕见：真菌感染

血液与淋巴系统异常

很常见：中性粒细胞减少(14%)、血小板减少(14%)和贫血(11%)

常见：全血细胞减少、发热性中性粒细胞减少

不常见：血小板增多、淋巴细胞减少、骨髓抑制、嗜酸粒细胞增多、淋巴结病

罕见：溶血性贫血

代谢和营养失衡：

常见：食欲不振

不常见：脱水、高尿酸血症、低钾血症、食欲增加、食欲降低、痛风、低磷酸盐血症、高钙血症、高血糖症、低钠血症

罕见：高钾血症、高镁血症

精神异常：

常见：失眠

不常见：抑郁、焦虑、性欲降低

罕见：意识模糊

神经系统异常：

很常见：头痛2(11%)

常见：头晕、味觉障碍、感觉异常、感觉减退

不常见：脑溢血、晕厥、周围神经病变、嗜睡、偏头痛、记忆损害、坐骨神经痛、腿多动综合症、震颤

罕见：脑水肿、颅内压增高、惊厥、视神经炎

眼部异常：

常见：眼睑水肿、结膜炎、流泪增多、视力模糊、结膜下出血、眼干

不常见：眼刺激症状、眼痛、眶周浮肿、巩膜出血、视网膜出血、眼睑炎、黄斑水肿

罕见：视神经乳头水肿、玻璃体出血、青光眼、卡他症状

耳和迷路异常：

不常见：头晕、耳鸣、听力丧失

心脏异常

不常见：心悸、充血性心力衰竭3、肺水肿、心动过速

罕见：心律失常、房颤、心跳骤停、心肌梗塞、心绞痛、心包积液、心包炎、急性心压塞

血管异常：

常见：潮红4、出血4

不常见：血肿、高血压、低血压、四肢发冷、雷诺氏现象

罕见：血栓/栓塞

呼吸道、胸和纵隔异常：

常见：鼻衄、呼吸困难、咳嗽

不常见：胸腔积液5、咽喉痛、咽炎

罕见：胸膜痛、肺纤维变性、间质性肺炎、肺动脉高压、肺出血

非常罕见：过敏性休克

消化系统异常：

很常见：恶心(51%)、呕吐(25%)、腹泻(25%)、消化不良(13%)、腹痛6(14%)

常见：腹胀、胀气、便秘、胃食道返流、口腔溃疡、口干、胃炎

不常见：口腔炎、胃肠道出血7、黑便、腹水、胃溃疡、呃逆、暖气、食管炎、呕血、唇炎、吞咽困难、胰腺炎

罕见：结肠炎、憩室炎、肠梗阻、肿瘤出血/肿瘤坏死(特别是GIST患者)、胃肠穿孔、肠炎

肝胆系统异常：

常见：肝酶升高

不常见：黄疸、肝炎、高胆红素血症

罕见：肝衰竭9、肝坏死9

皮肤和皮下组织异常：

很常见：周身浮肿(32%)、皮炎/湿疹/皮疹(26%)

常见：颜面浮肿、眶周浮肿、瘙痒、红皮症、皮肤干燥、脱发、毛发稀少、盗汗、光过敏反应

不常见：脓疱疹、瘀斑、挫伤、多汗、荨麻疹、指甲断裂、紫癜、唇炎、皮肤色素沉着过多、皮肤色素沉着过少、牛皮癣、剥脱性皮炎、大疱疹、易瘀伤、毛囊炎、瘀点

罕见：急性发热性中性粒细胞皮病(Sweet综合征)、血管神经性水肿、小疱疹、指甲褪色、多形性红斑、白细胞碎裂性血管炎、Stevens-Johnson综合征、急性泛发性发疹性脓疱病(AGEP)

骨骼肌、结缔组织和骨异常：

很常见：肌痉挛、疼痛性肌痉挛(36%)、骨骼肌肉痛包括肌痛(14%)、关节痛、骨痛8

常见：关节肿胀

不常见：坐骨神经痛、关节肌肉僵硬

罕见：无血管坏死/髋关节坏死、肌无力、关节炎

肾和泌尿系统异常：

不常见：肾功能衰竭、肾区痛、尿频、血尿

生殖系统和乳房异常

不常见：男性乳房女性化、勃起功能障碍、乳房增大、阴囊水肿、月经过多、经期紊乱、乳头疼痛、性功能障碍

检查异常：

很常见：体重增加

常见：体重减轻

不常见：血碱性磷酸酶增加、血肌酸磷酸激酶增加、血肌酸和血乳酸脱氢酶增加

罕见：血淀粉酶升高

1 肺炎的不良反应在发生进展的CML和GIST患者中最常见。

2 在GIST患者中.头痛是最常见的不良反应。

3 以患者-年为基础的报告中，发生在进展的CML患者中的心脏事件较CML慢性期患者更常见，包栝充血性心力衰竭。

4 在GISl思者中，潮红是最常见出现不良反应，向GISl和发生进展的CML(CML-AP和CML-BC)患者中出血(血肿，出血)是最常出现的不良反应。

5 GIST患者和发生进展的CML(CML-AP和CML-BC)患者中胸腔积液较CML慢性期患者群更常见。

6/7腹痛和胃肠道出血的不良反应在GIST患者中最常见。

8 CML患者中肌肉骨骼痛及相关不良事件多于GIST患者。

9已有因肝衰竭和肝坏死导致死亡的病例报道。

GIST的辅助治疗：

最常报告的不良反应与其它临床研究人群报告的相似，包括腹泻、疲劳、恶心、水肿、血红蛋白减少、皮疹、呕吐和腹痛。在GIST辅助治疗中没有新发现的不良反应的报告。伊马替尼和安慰剂治疗的患者中分别有57名(17%)和11名(3%)因为不良反应停药。停药时最常报告的不良反应为水肿、胃肠道功能紊乱(恶心、呕吐、腹胀和腹泻)、疲劳、低血红蛋白和皮疹。

以下为上市后临床应用中发生的不良反应报告，由于这些不良反应报告来自于样本量不确定的研究，故这些不良反应频率或与伊马替尼暴露量间的因果关系是不确定的。

神经系统异常：

不常见：脑水肿

眼部异常：

罕见：玻璃体出血

心脏异常：

罕见：心包炎、心包填塞

血管异常：

不常见：血栓/栓塞

非常罕见：过敏性休克

呼吸道、胸和纵隔异常

不常见：急性呼吸衰竭1、间质性肺炎

消化系统异常：

不常见：肠梗阻、肿瘤出血/肿瘤坏死、胃肠穿孔2

罕见：憩室炎

皮肤和皮下组织异常：

不常见：手足综合征

罕见：苔藓样角化病、扁平苔藓

非常罕见：中毒性表皮坏死松解症型药疹

骨骼肌、结缔组织和骨异常

罕见：无血管坏死/髋关节坏死、横纹肌溶解/肌病

不常见：儿童发育迟缓

生殖系统异常：

非常罕见：黄体出血/卵巢囊肿出血

良性、恶性和不明确的肿瘤(包括囊肿和息肉)

罕见：肿瘤溶解综合征

【贮藏】30℃以下保存。

【禁忌症】

1.对本品过敏者禁用。

2.肝功能不全者慎用。

3.严重心力衰竭者慎用。

4.动物实验表明本品有致畸性，尚缺乏孕妇的用药资料，孕妇慎用。

5.可大量分泌人动物乳汁中，在人乳汁中的分布情况尚不清楚，哺乳期妇女慎用。

6.骨髓抑制者慎用。

7.病毒或细菌感染患者慎用。

8.胃肠功能紊乱者慎用。

【注意事项】

如治疗过程中出现严重非血液学不良反应(如严重水潴留)，宜停药，直到不良反应消失，随后再根据该不良反应的严重程度调整剂量。

如胆红质升高超过正常范围上限3倍或转氨酶升高超过正常范围上限5倍，宜停药，直到上述指标分别降到正常范围上限的1.5或2.5倍以下。

加速期或急变期 ：如果出现严重中性粒细胞和血小板减少(中性粒细胞<0.5×109/L和/或血小板<10×109/L，建议剂量减少到400 mg/日。如果血细胞持续减少2周，则进一步减少剂量到300 mg/日，如血细胞持续减少4周，宜停药，直到中性粒细胞≥ (greater than or equal to) 1.0×109/L和血小板≥ (greater than or equal to) 20×109/L。再用时剂量为300 mg/日。

当中性粒细胞<1.0×109/L和/或血小板<50×109/L时宜停药，仅在中性粒细胞≥ (greater than or equal to) 1.5×109/L和血小板≥ (greater than or equal to) 75×109/L时再恢复用药，剂量为400 mg/日，如中性粒细胞或血小板重新减少到上述数值时，再恢复用药时剂量减至300 mg/日。

尚无18岁以下患者使用甲磺酸伊马替尼治疗的安全性和有效性临床资料。

有肝功能损害者甲磺酸伊马替尼的血浆浓度可以升高，因此这些患者用本药时要谨慎，目前尚无肝功能损害患者使用甲磺酸伊马替尼的临床资料，无法提出剂量调整的建议。

已知肌酐清除率可随年龄老化而降低，而年龄对甲磺酸伊马替尼的药代动力学无明显影响，由于尚未在肾功能损害患者中进行过临床试验，故无法提出剂量调整的建议。

对本药活性物质或任何赋形剂成份过敏者禁用。孕妇及哺乳期妇女用药禁用。