他泽司他Tazemetostat(Tazverik)

他泽司他Tazemetostat(Tazverik)说明书：

【英文通用名】：tazemetostat

【英文商品名】：Tazverik

【中文通用名】：他泽司他

【生产厂家】：Epizyme, Inc

【药品概述】

Tazverik(tazemetostat) (EPZ-6438) 是组蛋白赖氨酸甲基转移酶(Histone-Lysine N-methyltransferase)EZH2的抑制剂。作为组蛋白甲基转移酶，突变或过表达的EZH1/2，会抑制抑癌基因的转录活性。通过抑制EZH2，tazemetostat能够抑制组蛋白H3赖氨酸27(H3K27)的甲基化，恢复抑癌基因的表达。

2020年01月23日，Epizyme公司宣布FDA加速批准Tazverik(tazemetostat)上市，用于治疗不适合完全切除的转移性/局部晚期上皮样肉瘤(epithelioid sarcoma，ES)成人和16岁及以上儿科患者。

Tazemetostat是首个也是唯一1个获批的EZH2抑制剂

上皮样肉瘤是一种罕见的软组织肉瘤，占所有软组织肉瘤的不到百分之一，往往发生在年轻的成年人。大多数上皮样肉瘤病例开始于肢体皮肤下的软组织，主要的治疗方法是手术切除、化疗或放疗。然而即使经过治疗，这种疾病转移的可能性也很高，大约50%的患者会发生转移，转移的患者生存期不到一年。Tazverik为首个专门针对上皮样肉瘤的治疗方案。

Tazverik的获批基于一项在转移性或局部晚期上皮样肉瘤患者中进行的关键性2期临床试验结果。这些患者存在INI1蛋白表达缺失，接受Tazverik 800mg口服给药，每日两次，直至疾病进展或出现不可接受的毒性。每8周进行一次肿瘤缓解评估。主要疗效结局指标为总缓解率(ORR)。中位随访时间为14个月。研究结果显示，在接受治疗的总共62例患者中，总缓解率(ORR)为15%，1.6%的患者达到完全缓解，13%的患者达到部分缓解。在9个有反应的患者中，6个(67%)患者有持续6个月或更长时间的反应。

Epizyme公司正在进行的、全球、随机、对照的验证性试验，评估Tazverik联合多柔比星一线治疗ES的效果。此外，Epizyme将进行某些上市后研究，包括临床药理学评价，以评估Tazverik对肝功能的影响，以及CYP3A抑制剂和诱导剂对Tazverik的影响。该公司还将扩大其2期研究队列6的入组，该研究迄今为止已入组44名患者，总计入组至少60名上皮样肉瘤患者，旨在将更多患者纳入治疗。

【作用机理】

1.Tazemetostat是甲基转移酶EZH2和一些EZH2功能获得性突变的抑制剂，包括Y646X，A682G和A692V。Tazemetostat还以392 nM的一半最大抑制浓度(IC50)抑制EZH1，约为抑制EZH2的IC50的36倍。

2.EZH2最有特色的功能是作为多梳抑制复合物2(PRC2)的催化亚基，催化组蛋白H3的赖氨酸27的单，二和三甲基化。组蛋白H3的三甲基化导致转录抑制。

3.SWItch/蔗糖不可发酵(SWI/SNF)复合物可拮抗PRC2在上皮样肉瘤患者某些基因表达的调节中的功能。某些SWI/SNF复杂成员(例如整合酶相互作用子1[INI1/SNF5/SMARCB1/BAF47]，SMARCA4和SMARCA2)丧失或功能异常的临床前体外和体内模型可导致异常的EZH2活性或表达并导致致癌对EZH2的依赖。

4.Tazemetostat在体外抑制B细胞淋巴瘤细胞系的增殖，并在具有或不具有EZH2功能获得性突变的B细胞淋巴瘤的小鼠异种移植模型中显示出抗肿瘤活性。

5.Tazemetostat证明对具有突变EZH2的淋巴瘤细胞系增殖的抑制作用更大。

【适应症】

他泽司他(Tazverik/tazemetostat)是一种甲基转移酶抑制剂，可用于治疗：

1.16岁及以上患有转移性或局部晚期上皮样肉瘤的成人和儿科患者不符合完全切除的条件。

2.成人复发或难治性滤泡性淋巴瘤患者，其肿瘤经美国食品药品管理局(FDA)批准的检测为EZH2突变阳性，并且至少接受过2种先前的全身疗法。

3.成人复发或难治性滤泡性淋巴瘤患者，没有令人满意的替代治疗选择。

这些指示根据总体响应率和响应时间在加速批准下获得批准。这些适应症的持续批准可能取决于验证试验中对临床益处的验证和描述。

【用法用量】

推荐使用的Tazemetostat剂量为800mg，每天2次，与食物一起或不一起口服。

【不良反应】

1.上皮样肉瘤患者最常见的不良反应(≥20%)为疼痛，疲劳，恶心，食欲下降，呕吐和便秘。

2.滤泡性淋巴瘤患者最常见的不良反应(≥20%)是疲劳，上呼吸道感染，肌肉骨骼痛，恶心和腹痛。

【警告和注意事项】

1.继发性恶性肿瘤：TAZVERIK增加了发生继发性恶性肿瘤的风险，包括T细胞淋巴母细胞淋巴瘤，骨髓增生异常综合症和急性髓细胞性白血病。长期监测患者的继发性恶性肿瘤的发展。

2.胚胎-胎儿毒性：可引起胎儿伤害。建议患者有胎儿潜在危险，并使用有效的非激素避孕方法。

3.哺乳期：建议不要母乳喂养。

【药物相互作用】

1.强和中度细胞色素P450(CYP)3A抑制剂：避免将强和中度CYP3A抑制剂与TAZVERIK并用。如果无法避免与中度CYP3A抑制剂并用，减低TAZVERIK的剂量。

2.强和中度CYP3A诱导剂：避免与TAZVERIK共同给药。

【禁忌】

无

【规格】

200mg*240片/瓶(盒)

【剂型】

片剂

【贮藏】

请勿在30°C(86°F)以上的温度下存放。

【安全与疗效】

Tazemetostat代表了一种全新的治疗方法，特别是针对不适合根治性手术的晚期或转移性上皮样肉瘤患者，这是肉瘤首款被批准的表观遗传药物。

在一项纳入了62名上皮样肉瘤患者的2期试验中，所有的患者都是晚期转移性或局部晚期的患者，这些患者通过基因检测后证实存在INI1基因丢失。患者每天两次口服tazemetostat 800 mg，直至疾病进展或出现不可接受的毒性。结果显示：总客观缓解率(ORR)为15%，其中1.6%的患者完全缓解，部分缓解率为13%。有67%的患者即使肿瘤没有明显缩小，病情也没有再继续恶化，持续响应超过半年甚至更长。

2021年06月24日卫材(Eisai)宣布，日本厚生劳动省(MHLW)已批准Tazverik(tazemetostat，200mg片剂)，用于治疗复发或难治性EZH2基因突变阳性滤泡性淋巴瘤(FL)患者，该药仅限于标准治疗不适用的情况下使用。Study 206入组了复发或难治性EZH2基因突变阳性原发性滤泡性淋巴瘤(FL)患者。结果显示，该研究达到了主要终点，并超过了预先设定的肿瘤缓解阈值，具有统计学意义：通过独立审查委员会(IRC)的评估结果，EZH2突变阳性复发或难治性FL患者(n=17)的总缓解率(ORR)为76.5%(90%CI:53.9-91.5)。