达克替尼/多泽润(Dacomitinib)

达克替尼/多泽润(Dacomitinib)说明书

通用名称：dacomitinib

商品名：Vizimpro

中文名称：达克替尼

全部名称：达克替尼，达可替尼，多泽润，Dacomitinib，Vizimpro，DacoMitinib，Dacoplice, PF299804

主要成份：本品活性成分为达克替尼

化学名称：(2 E)-N- {4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基] -7-甲氧基喹唑啉-6-基} -4-(哌啶-1-基)but-2-一水合酰胺

分子式：C 24 H 25 ClFN 5 O 2 ∙H 2 O

分子量：487.95

【作用机制】

达可替尼是人类EGFR家族的激酶活性(EGFR / HER1，HER2和HER4)和某些EGFR激活突变(外显子19缺失或外显子21 L858R取代突变)的不可逆抑制剂。在临床相关浓度下，体外达可替尼也能抑制DDR1，EPHA6，LCK，DDR2和MNK1的活性。

在携带由突变的EGFR家族的HER家族靶标驱动的皮下植入人肿瘤异种移植物的小鼠中，达可替尼显示出对EGFR和HER2自磷酸化以及肿瘤生长的剂量依赖性抑制。达可替尼在口服由EGFR扩增驱动的颅内人肿瘤异种移植物的口服给药小鼠中也显示出抗肿瘤活性。

【适应症】适用于一线治疗具有表皮生长因子受体(EGFR)19外显子缺失或21外显子L858R错义突变的转移性非小细胞肺癌(NSCLC)患者

【用法用量】

推荐剂量是每天口服45 mg，直到疾病进展或出现不可接受的毒性。

可以随餐或空腹服用。

每天固定时间服用达克替尼; 如果患者呕吐或剂量少服，请不要再额外服用或弥补少服的剂量，而应继续执行下一次应服用的剂量。

【副作用和不良反应】

在临床试验中，达克替尼常见的副作用和发生率：

达克替尼最常见(>20%)的副作用和不良反应是：腹泻(87%)，皮疹(69%)，甲沟炎(64%)，口腔炎(45%)，食欲下降(31%)，皮肤干燥( 30%)，体重减轻(26%)，脱发(23%)，咳嗽(21%)和瘙痒(21%)。

达克替尼最常见(≥1%)的严重副作用和不良反应是：腹泻(2.2%)和间质性肺病(1.3%)。

导致达克替尼减量服用的最常见(>5%)副作用和不良反应是：皮疹(29%)，甲沟炎(17%)和腹泻(8%)。

导致达克替尼中断使用的最常见(>5%)副作用和不良反应是：皮疹(23%)，甲沟炎(13%)和腹泻(10%)。

导致达克替尼永久停药的最常见(>0.5%)副作用和不良反应是：皮疹(2.6%)，间质性肺病(1.8%)，口腔炎(0.9%)和腹泻(0.9%)。

【注意事项】

间质性肺疾病(ILD)：在394例接受VIZIMPRO治疗的患者中，有0.5%发生严重和致命的ILD /肺炎;0.3%的病例死亡。监测患者肺部是否有ILD /肺炎的症状。对于表现出可能为ILD的呼吸道症状恶化(例如呼吸困难，咳嗽和发烧)的患者，应暂停VIZIMPRO并立即查证是否有ILD。如果确认ILD，则永久终止服用VIZIMPRO 。

腹泻：用VIZIMPRO治疗的患者发生严重和致命的腹泻。394名接受VIZIMPRO治疗的患者中有86%出现腹泻。据报道，有11%的患者患有3或4级腹泻，而致命的病例占0.3%。对2级或更高级别的腹泻，应停止服用VIZIMPRO，直至恢复到小于或等于1级严重程度，然后根据腹泻的严重程度以相同或减少的剂量恢复VIZIMPRO。迅速开始止泻治疗(洛哌丁胺或盐酸苯乙氧基化物与硫酸阿托品)。

皮肤不良反应：用VIZIMPRO治疗的患者发生皮疹和剥脱性皮肤反应。在394例接受VIZIMPRO治疗的患者中，皮疹发生率达78%。21%的患者出现3或4级皮疹。有7%的患者出现剥脱性皮肤反应，1.8%的患者出现3或4级剥脱性皮肤反应。对于持续的2级或任何3级或4级皮肤病学不良反应，应暂停使用VIZIMPRO，直到恢复到小于或等于1级严重程度为止，然后根据皮肤病学不良反应的严重程度，以相同或减少的剂量恢复VIZIMPRO。皮疹和剥落性皮肤反应的发生率和严重性可能会随着日晒而增加。在使用VIZIMPRO时，注意使用保湿剂和适当的措施来防止日晒。一旦发生1级皮疹，应开始使用局部抗生素和局部类固醇治疗。对于2级或更严重的皮肤病学不良反应，应开始口服抗生素。

胚胎-胎儿毒性：根据动物研究的结果及其作用机理，VIZIMPRO对孕妇给药可引起胎儿伤害。在动物生殖研究中，在胎儿器官形成期间给怀孕的大鼠口服达可替尼，导致植入后损失的发生率增加，并且胎儿体重降低。EGFR信号传导的缺乏已显示可导致动物的胚胎致死和出生后的死亡。建议孕妇注意胎儿的潜在危险。建议有生殖潜力的女性在使用VIZIMPRO治疗期间尽量采取有效避孕措施，直到最后一次服用后至少17天。

【药物互相作用】

质子泵抑制剂(PPI)：避免与达克替尼一起使用;使用局部作用的抗酸药或H2受体拮抗剂;在H2受体拮抗剂之前至少6小时或之后10小时服用达克替尼。

CYP2D6底物：避免与达克替尼并用，因为CYP2D6底物浓度的最小增加可能导致严重的或危及生命的毒性。

【特殊人群使用】

怀孕：根据动物研究的结果及其作用机理，达克替尼给予孕妇时可引起胎儿伤害。目前尚无孕妇使用达克替尼的数据。在动物生殖研究中，在器官发生期间口服达莫替尼给怀孕的大鼠口服，导致植入后流失的发生率增加，并且胎儿体重的剂量降低，导致在45 mg人剂量下的暴露量接近暴露量。已证明缺乏EGFR信号传导可导致动物的胚胎致死率以及出生后死亡。向孕妇建议对胎儿有潜在危险。

哺乳：没有关于人乳中达克替尼及其代谢物的存在对母乳喂养婴儿或产奶量的影响的信息。由于含达克替尼的母乳喂养婴儿可能会出现严重的不良反应，因此建议女性在达克替尼治疗期间以及最后一次服药后至少17天内不要母乳喂养。

备孕：在开始使用达克替尼之前，请验证具有生殖潜力的女性的怀孕状况。

避孕：建议有生殖潜力的女性，在使用达克替尼治疗期间以及最后一次服用后至少17天内，使用有效的避孕方法。

儿童：尚未确定达克替尼在儿科中的安全性和有效性。

老年人：临床试验显示，65岁以上老年患者使用达克替尼，3~4级不良反应的发生率更高(67% VS 56%)。

肾功能不全：对于轻度或中度肾功能不全的患者(肌酐清除率[CLcr]为30至89 mL / min)，建议不调整剂量。对于严重肾功能不全(CLcr <30 mL / min)的患者，尚未确定达克替尼的推荐剂量。

肝功能不全：对于轻度或中度肝功能不全，建议不调整剂量。对于严重肝功能不全(总胆红素> 3至10×ULN和任何AST)的患者，尚未确定达克替尼的推荐剂量。、

【贮藏】储存于20°C至25°C(68°F至77°F);移动期间允许在15°C至30°C(59°F至86°F)之间。