阿达格拉西布(Adagrasib)KRAZATI/MRTX849

阿达格拉西布(Adagrasib)KRAZATI/MRTX849说明书：

【英文商品名】KRAZATI

【英文通用名】Adagrasib

【中文通用名】阿达格拉西布

【研发代号】MRTX849

【全部名称】阿达格拉西布、Adagrasib、KRAZATI、MRTX849

【原研药生产企业】美国Mirati Therapeutics, Inc.

【剂型】片剂

【规格】200mg

【简介】

Adagrasib 是 KRAS G12C 的不可逆抑制剂，属于 RAS GTP 酶家族。分子式为C32H35ClFN7O2，分子量为604.1 g/mol。

化学名称为{(2 S)-4-[7-(8-氯萘-1-基)-2-{[(2 S)-1-甲基吡咯烷-2-基]-甲氧基}-5,6,7,8-四氢吡啶并 [3,4-d] 嘧啶-4-基]-1-(2-氟丙烯酰基)哌嗪-2-基}乙腈。

Adagrasib 是一种结晶性固体。在pH 1.2-7.4范围内(> 262 mg/mL至 < 0.010 mg/mL)，adagrasib在水性介质中的溶解度降低。

KRAZATI(adagrasib) 口服片剂含有200 mg adagrasib。以下为非活性成分：胶体二氧化硅、交聚维酮、硬脂酸镁(植物来源)、甘露醇和微晶纤维素。片剂薄膜包衣含羟丙甲纤维素、麦芽糊精、中链甘油三酯(植物来源)、聚葡萄糖、滑石粉和二氧化钛。

【适应症】

1、KRAZATI 适用于治疗既往接受过至少1种全身治疗的 KRASG12C 突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌 (NSCLC) 成人患者，通过 FDA 批准的检测方法确定 [参见用法用量]。

2、基于客观缓解率 (ORR) 和缓解持续时间 (DOR)，该适应症获得加速批准。该适应症的继续批准可能取决于验证性试验中临床获益的验证和描述。

【用法用量】

推荐剂量：

KRAZATI 的推荐剂量为 600 mg 口服给药，每日两次，直至疾病进展或出现不可接受的毒性。

每天同一时间与或不与食物同服 KRAZATI。整片吞服。请勿咀嚼、压碎或掰开片剂。

如果服用 KRAZATI 后发生呕吐，请勿服用额外剂量。在下一个计划时间恢复给药。

如果因疏忽漏服一剂药物，如果已超过预期给药时间4小时，则应跳过该剂药物。在下一个计划时间恢复给药。

针对不良反应的剂量调整：

如果发生不良反应，最多允许减量2次。首次剂量降低，400mg每日两次;第二次剂量降低，600mg每日一次，如600mg无法耐受则永久停用。

【副作用】

1、严重的副作用：

胃和肠道(胃肠道)问题。 胃和肠道副作用，包括恶心、腹泻或呕吐，在 KRAZATI 中很常见，但有时也很严重。KRAZATI 还会引起严重的胃肠道副作用，例如出血、梗阻、结肠炎症(结肠炎)和狭窄(狭窄)

如果您在 KRAZATI 治疗期间出现上述胃或肠道问题的任何体征或症状，请致电您的医疗保健提供者

您的医疗保健提供者可能会根据需要开止泻药或抗恶心药或其他治疗

心脏电活动的变化(称为 QTc 延长)。 在使用 KRAZATI 治疗期间，心脏的电活动可能会发生某些变化，并且可以在称为心电图(ECG 或 EKG)的测试中看到。QTc 延长会增加心律不齐的风险，这可能会危及生命，例如尖端扭转型室性心动过速，并可能导致猝死

如果您患有先天性长 QT 综合征或您目前患有 QTc 延长，则不应服用 KRAZATI。请参阅“服用 KRAZATI 之前，请告知您的医疗保健提供者您的所有医疗状况。”

如果您有心力衰竭、心率缓慢、血液中电解质水平异常，或者如果您服用一种可以延长心跳 QT 间期的药物

如果您在 KRAZATI 治疗期间感到头晕、头晕或昏厥，或者心跳异常，请告诉您的医疗保健提供者

肝脏问题。KRAZATI 的肝脏血液检查结果异常很常见，有时可能很严重。您的医疗保健提供者应该在开始使用 KRAZATI 之前和治疗期间进行血液检查，以检查您的肝功能。如果您出现任何肝脏问题的迹象或症状，请立即告诉您的医疗保健提供者，包括：

您的皮肤或眼白部分变黄(黄疸)、深色或“茶色尿液”、浅色粪便(排便)、疲倦或虚弱、恶心或呕吐、出血或瘀伤、食欲不振、疼痛、胃部右侧(腹部)疼痛或压痛

肺部或呼吸问题。KRAZATI 可能导致肺部炎症，从而导致死亡。如果您出现新的或恶化的呼吸急促、咳嗽或发烧症状，请立即告诉您的医疗保健提供者或获得紧急医疗帮助

2、最常见的副作用：

最常见的副作用是恶心、腹泻、呕吐、疲倦、肌肉和骨骼疼痛、肾脏问题、肿胀、呼吸困难、食欲下降

某些异常的实验室测试结果在 KRAZATI 中很常见。您的医疗保健提供者将监测您的异常实验室测试并在需要时对您进行治疗

KRAZATI 可能会导致男性和女性的生育问题，这可能会影响您生育孩子的能力。如果您担心这一点，请咨询您的医疗保健提供者。

【注意事项】

1、在服用阿达格拉西布KRAZATI之前的注意事项：

在服用KRAZATI之前，请告诉您的医疗保健提供者您的所有医疗状况，包括您是否：

有任何心脏问题，包括心力衰竭和先天性长 QT 综合征

有肝脏问题

怀孕或计划怀孕。不知道 KRAZATI 是否会伤害您未出生的婴儿

正在母乳喂养或计划进行母乳喂养。不知道 KRAZATI 是否会进入您的母乳。治疗期间和最后一剂 KRAZATI 后 1 周内不要母乳喂养

告诉您的医疗保健提供者您服用的所有药物， 包括处方药和非处方药、维生素和草药补充剂。KRAZATI 会影响其他药物的作用方式，而其他药物也会影响 KRAZATI 的作用方式。

2、警告和注意事项：

(1)胃肠道不良反应

KRAZATI 可引起重度胃肠道不良反应。

在汇总安全性人群中 [见不良反应]，观察到的严重胃肠道不良反应为胃肠道出血，发生率为3.8%，包括0.8%的3级或4级事件，1.6%的患者发生胃肠道梗阻，包括1.4%的3级或4级事件，0.5%的患者发生结肠炎，包括0.3%的3级事件，0.5%的患者发生肠梗阻，0.3%的患者发生狭窄。此外，366例患者中有89%发生恶心、腹泻或呕吐，其中9%为3级。29%的患者因恶心、腹泻或呕吐而中断给药或降低剂量，0.3%的患者永久停用adagrasib。

根据指征，监测和管理使用支持性治疗的患者，包括止泻药、止吐药或补液。根据严重程度暂停、减量或永久停用 KRAZATI [见用法用量]。

(2)QTc 间期延长

KRAZATI 可导致 QTc 间期延长，从而增加室性快速性心律失常(例如，尖端扭转型室性心动过速)或猝死的风险。

在汇总安全性人群中 [见不良反应]，366例至少进行了一次基线后心电图 (ECG) 评估的患者中，6%的患者平均QTc≥501 ms，11%的患者 QTc 较基线延长 > 60 ms。KRAZATI可引起浓度依赖性 QTc 间期延长。

避免 KRAZATI 与其他已知可能延长 QTc 间期的产品合并使用。[参见药物相互作用]。先天性长 QT 综合征患者和并发 QTc 延长的患者避免使用KRAZATI。

在开始 KRAZATI 治疗前、合并使用期间以及有临床指征的充血性心力衰竭、缓慢性心律失常、电解质异常患者和无法避免已知可延长 QT 间期的合并用药的患者中，监测 ECG 和电解质。根据严重程度暂停、减量或永久停用 KRAZATI [见用法用量]。

(3)肝脏毒性

KRAZATI 可引起肝毒性，可能导致药物性肝损伤和肝炎。

在366例患者的汇总安全性人群中 [见不良反应]，0.3%的患者报告了药物性肝损伤，其中0.3%为3级。共有32%接受 adagrasib 治疗的患者发生丙氨酸氨基转移酶 (ALT) 升高/天门冬氨酸氨基转移酶 (AST) 升高;5%为3级，0.5%为4级。至首次发生 ALT/AST 升高的中位时间为3周(范围：0.1-48周)。总体肝毒性发生率为37%，7%为3级或4级。12%的患者发生导致给药中断或剂量减少的肝毒性。0.5%的患者因肝毒性而停用Adagrasib。

在开始 KRAZATI 治疗前监测肝脏实验室检查(AST、ALT、碱性磷酸酶和总胆红素)，每月一次，持续3个月，或根据临床指征，在发生转氨酶升高的患者中更频繁地进行检查。根据严重程度减量、暂停或永久停用 KRAZATI [参见用法用量和不良反应]。

(4)间质性肺病/非感染性肺炎

KRAZATI 可引起间质性肺病 (ILD)/非感染性肺炎，可能具有致死性。

在汇总安全性人群中 [参见不良反应]，4.1%的患者发生 ILD/非感染性肺炎，1.4%为3级或4级，1例病例为致死性。至 ILD/非感染性肺炎首次发作的中位时间为12周(范围：5-31周)。0.8%的患者因 ILD/非感染性肺炎而停用Adagrasib。

在 KRAZATI 治疗期间，监测患者是否出现提示 ILD/肺炎的新发或恶化的呼吸道症状(例如呼吸困难、咳嗽、发热)。疑似 ILD/非感染性肺炎患者停用KRAZATI，如果未发现 ILD/非感染性肺炎的其他潜在原因，则永久停用 KRAZATI [参见用法用量]。

【特殊人群用药】

1、妊娠

风险总结

尚无妊娠女性使用 KRAZATI 的可用数据。在动物生殖研究中，在器官形成期间对妊娠大鼠和兔经口给予低于人体暴露量(推荐剂量为 600 mg 每日两次)的 adagrasib 时，未引起不良发育影响或胚胎-胎仔死亡(参见数据)。

在美国一般人群中，临床确认的妊娠中重大出生缺陷和流产的估计背景风险分别为2%-4%和15%-20%。

数据

动物数据

在大鼠胚胎-胎仔发育研究中，在器官形成期间每日一次对妊娠大鼠经口给予adagrasib，在 270 mg/kg 剂量水平(基于体表面积 [BSA]，约为推荐剂量 600 mg 每日两次的2倍)下导致母体毒性(体重和摄食量减少，以及导致濒死状态和提前处死的不良临床体征)和胎仔体重降低。Adagrasib诱导骨骼。

270 mg/kg 剂量下观察到的畸形(如四肢弯曲)和骨骼变异(如肩胛骨弯曲、波状肋骨和多余的短颈肋骨)继发于母体毒性和胎仔体重降低。

在兔胚胎-胎仔发育研究中，器官形成期间每日一次经口给予adagrasib，在30 mg/kg(基于临床剂量 600 mg 每日两次的曲线下面积 [AUC]，约为人体暴露量的0.11倍)下导致胎仔体重降低和未骨化胸骨的窝频率增加。这种骨骼变异与母体毒性相关，包括平均体重降低和摄食量减少。在剂量高达 30 mg/kg 每日一次时，Adagrasib暴露未引起不良发育影响，也未影响家兔的胚胎-胎仔存活率。

2、哺乳期

风险总结

尚无关于人乳汁中存在 adagrasib 或其代谢物、对母乳喂养婴儿或乳汁生成影响的数据。由于母乳喂养儿童可能发生严重不良反应，建议女性在 KRAZATI 治疗期间和末次给药后1周内不要哺乳。

3、有生育能力的女性和男性

不孕症

基于动物研究的结果，KRAZATI可能损害有生育能力的女性和男性的生育力。

4、儿童用药

尚未确定 KRAZATI 在儿科患者中的安全性和有效性。

5、老年患者用药

在 KRYSTAL-1 中接受 adagrasib 600 mg 口服给药每日两次的116例患者中，49%(57例患者)的年龄≥65岁。在老年和年轻患者之间未观察到安全性或有效性的总体差异。

【禁忌】

无

【药物相互作用】

1、其他药物对 KRAZATI 的影响

a、强效 CYP3A4 诱导剂

避免 KRAZATI 与强效 CYP3A 诱导剂合并使用。

Adagrasib 是一种 CYP3A4 底物。KRAZATI与强效 CYP3A 诱导剂合并使用可降低 adagrasib 的暴露量 [见临床药理学 (12.3)]，这可能会降低 KRAZATI 的有效性。

b、强效 CYP3A4 抑制剂

避免 KRAZATI 与强效 CYP3A 抑制剂合并使用，直至 adagrasib 浓度达到稳态(约8天后)。

Adagrasib 是一种 CYP3A4 底物。如果 adagrasib 浓度尚未达到稳态，则伴随使用强效 CYP3A 抑制剂将增加 adagrasib 浓度 [参见临床药理学 (12.3)]，这可能增加 KRAZATI 不良反应的风险。

2、KRAZATI 对其他药物的影响

a、敏感 CYP3A 底物

除非这些底物的处方信息中另有建议，否则避免 KRAZATI 与敏感 CYP3A 底物合并使用。

Adagrasib 是一种 CYP3A 抑制剂。与 KRAZATI 合并使用增加了 CYP3A 底物的暴露量，这可能增加与这些底物相关的不良反应的风险。

b、CYP2C9 敏感底物

避免 KRAZATI 与 CYP2C9 敏感底物合并使用，其中最小浓度变化可能导致严重不良反应，除非这些底物的处方信息中另有建议。

Adagrasib 是一种 CYP2C9 抑制剂。与 KRAZATI 合并使用增加了 CYP2C9 底物的暴露，这可能增加与这些底物相关的不良反应的风险。

c、CYP2D6 敏感底物

除非这些底物的处方信息中另有建议，否则避免 KRAZATI 与 CYP2D6 敏感底物合并使用，其中浓度微小变化可能导致严重不良反应。

Adagrasib 是一种 CYP2D6 抑制剂。与 KRAZATI 合并使用增加了 CYP2D6 底物的暴露，这可能增加与这些底物相关的不良反应的风险。

d、P-gp 底物

避免 KRAZATI 与 P-gp 底物合并使用，其中最小浓度变化可能导致严重不良反应，除非这些底物的处方信息中另有建议。

Adagrasib 是一种 P-gp 抑制剂。与 KRAZATI 合并使用增加了 P-gp 底物的暴露量，这可能增加与这些底物相关的不良反应的风险。

3、延长 QTc 间期的药物

避免 KRAZATI 与已知可能延长 QTc 间期的其他产品合并使用。如果无法避免伴随用药，则在开始 KRAZATI 治疗前、伴随用药期间和有临床指征时监测心电图和电解质 [参见警告和注意事项]。如果 QTc 间期 > 500 ms或较基线变化 > 60 ms，则停用 KRAZATI [见用法用量]。

Adagrasib 可导致 QTc 间期延长。KRAZATI与延长 QTc 间期的其他产品合并使用可能导致 QTc 间期大幅延长以及与 QTc 间期延长相关的不良反应，包括尖端扭转型室性心动过速、其他严重心律失常和猝死 [参见警告和注意事项]。

【储存】

1、KRAZATI 在68°F-77°F(20°C-25°C) 室温下储存。

2、KRAZATI 装于儿童安全容器中。

3、KRAZATI 的容器中含有干燥剂(干燥剂)，可保持药物干燥。开封后，请勿从容器中取出干燥剂。请勿进食或吞咽干燥剂。

4、将 KRAZATI 和所有药品放置在儿童接触不到的地方。