杜韦利西布Duvelisib(COPIKTRA)

杜韦利西布Duvelisib(COPIKTRA)说明书

通用名称：杜韦利西布

商品名称：Copiktra

全部名称：杜韦利西布，duvelisib，Copiktra

剂型规格：胶囊; 15mg，25mg

【适应症】

1.适用于至少两次先前治疗后患有复发/难治性慢性淋巴细胞性白血病(CLL)或小淋巴细胞性淋巴瘤(SLL)的成年人。

2.适用于至少2次治疗后复发/难治性滤泡性淋巴瘤(FL)的成人。

【用法用量】

口服25mg，1天2次，28天一周期，含有或不含食物。

【剂量调整】

1.肾功能损害和肝功能损害：

剂量减少：15毫克BID

随后的剂量调整：如果患者不能耐受15 mg BID，则停止治疗

2.感染：

等级≥3：扣留治疗直至解决; 以相同或减少的剂量恢复

临床CMV感染或病毒血症(阳性PCR或抗原检测)

扣留待遇直至解决; 以相同或减少的剂量恢复; 如果恢复治疗，至少每月监测CMV再激活(通过PCR或抗原检测)

疑似肺孢子虫肺炎(PJP)：停止治疗直至评估

确认PJP：停止治疗

3.非感染性腹泻或结肠炎：

1-2级腹泻(每天<6次大便/天)并对止泻药或无症状(1级)结肠炎有反应：必要时开始用止泻药进行支持治疗; 至少每周监控一次，直至解决

1-2级腹泻(基线时每天<6次大便)且对止泻药无反应：停止治疗直至消退; 用肠溶作用类固醇(例如布地奈德)开始支持治疗; 至少每周监控一次，直至解决

3级腹泻(每天大于6次大便)或腹痛，大便伴有粘液/血液，大便习惯改变，腹膜征

扣留治疗直至解决

用肠溶作用类固醇(例如布地奈德)或全身性类固醇开始支持疗法; 至少每周监测一次，直至解决; 以减少的剂量恢复

对于任何级别的复发性3级腹泻或复发性结肠炎，停止治疗

4.皮肤反应：

1-2级：用润肤剂，抗组胺药(用于瘙痒症)或外用类固醇开始支持治疗; 密切监视

3级：

扣留治疗直至解决

用润肤剂，抗组胺药或局部类固醇开始支持治疗; 至少每周监测一次，直至解决; 减少剂量恢复

如果严重的皮肤反应没有改善，恶化或复发，则停止治疗

危及生命的反应或Steven Johnson综合征(SJS)，嗜酸粒细胞增多症和全身症状(DRESS)的药物反应，或中毒性表皮坏死松解症(TEN)(任何等级)：停止治疗

5.没有疑似感染原因的肺炎：

2级症状性肺炎

扣留待遇; 用全身性类固醇治疗

如果肺炎恢复到0级或1级，则以减少的剂量恢复

如果非传染性肺炎复发或患者对类固醇治疗无效，则停止治疗

6.ALT/AST升高：

2级(正常[ULN]上限3-5倍)：维持剂量; 至少每周监控一次，直到返回<3x ULN

3级(> 5-20x ULN)：至少每周扣留治疗和监测，直至恢复<3x ULN; 以相同剂量(第一次出现)或以减少的剂量恢复以便随后发生

4级(> 20x ULN)：停止治疗

7.中性粒细胞减少：

绝对中性粒细胞计数(ANC)0.5-1 Gi / L：维持剂量; 至少每周监测一次ANC

ANC <0.5 Gi / L：扣留治疗; 监测ANC直到> 0.5 Gi / L; 以相同剂量(第一次出现)或以减少的剂量恢复以便随后发生

8.与CYP3A4抑制剂或诱导剂同时使用：

强CYP3A4抑制剂：将剂量减少至15 mg BID

强CYP3A4诱导剂：避免

【不良反应】

1.发生率> 10%：

中性粒细胞减少症(67%)

腹泻或结肠炎(57%)

贫血(55%)

中性粒细胞减少症，≥3级(49%)

血小板减少症(43%)

ALT增加(42%)

脂肪酶增加(37%)

AST增加(36%)

磷酸盐减少(34%)

高钾血症(31%)

低钠血症(31%)

淀粉酶增加(31%)

低白蛋白血症(31%)

淋巴细胞增多(30%)

发热(29%)

肌酐增加(29%)

上呼吸道感染(28%)

肺炎(27%)

皮疹(27%)

碱性磷酸酶增加(27%)

低钙血症(25%)

疲劳(25%)

腹泻或结肠炎，≥3(25%)

恶心(23%)

咳嗽(23%)

淋巴细胞增多，≥3级(22%)

≥3级肺炎(22%)

贫血，≥3级(20%)

低钾血症(20%)

下呼吸道感染(18%)

便秘(17%)

肌肉骨骼疼痛(17%)

腹痛(16%)

呕吐(15%)

食欲下降(13%)

呼吸困难(12%)

脂肪酶增加，≥3(12%)

水肿(11%)

转氨酶升高(11%)

减轻重量(11%)

皮疹≥3(11%)

2.发生率1-10%(等级≥3)：

低钾血症(8%)

低钠血症(7%)

ALT增加(7%)

转氨酶升高(6%)

淀粉酶增加(5%)

下呼吸道感染(4%)

疲劳(4%)

高钾血症(4%)

AST增加(3%)

磷酸盐减少(3%)

呼吸困难(3%)

发热(3%)

腹痛(3%)

低白蛋白血症(2%)

低钙血症(1%)

肌酐增加(1%)

咳嗽(1%)

肌肉骨骼疼痛(1%)

水肿(1%)

【注意事项】

严重的，包括致命的(4%)，发生感染的占31%;最常见的严重感染是肺炎，败血症和下呼吸道感染;发生任何等级感染的中位时间为3个月，其中75%的病例在6个月内发生。

1%的接受治疗的患者发生了CMV再激活/感染和严重/致命的PJP;在治疗期间考虑预防性抗病毒药。

开始治疗之前治疗感染;建议患者报告任何新的或恶化的感染迹象和症状。

严重的，包括致命的(≤1%)，发生皮肤反应的占5%;致命病例包括DRESS和TEN;发生任何等级皮肤反应的中位时间为3个月，中位事件持续时间为1个月;严重事件的表现特征包括瘙痒，红斑或斑丘疹;较少见的特征包括发烧，脱屑，红皮病，皮肤剥脱，角质形成细胞坏死和丘疹。

严重(包括致命(<1%))，无明显感染原因的肺炎发生率为5%;任何级别的肺炎发作的中位时间为4个月，其中75%的病例在9个月内发生;中位事件持续时间为1个月，其中75%的案件在2个月内得到解决。

ALT和/或AST的3级和4级升高分别达到8%和2%;任何级别的转氨酶升高发生的中位时间为2个月，中位事件持续时间为1个月;在治疗期间监测肝功能。

3或4级中性粒细胞减少症发生率为42%;≥3级中性粒细胞减少的中位发病时间为2个月，其中75%的病例发生在4个月内;在治疗的前两个月中，至少每两周监测一次中性粒细胞计数，对于中性粒细胞计数<1 Gi / L的患者，至少每周监测一次(3-4级)。

【药物相互作用】

1.CYP3A诱导剂：避免与强CYP3受体共同给药。

2.CYP3A抑制剂：当与强或中度CYP3A抑制剂联合使用时，监测CopiktA毒性.ReduceCOPIKTRA剂量为15毫克，每天两次，当与强大的CYP3A4抑制剂共同施用。

3.CYP3A底物：当CopikTa与敏感的CYP3A底物共同作用时，监测毒性的迹象。

【特定人群中使用】

哺乳：妇女建议不要母乳喂养

【贮藏】

储存温度为20-25°C(68-77°F)，允许偏移15-30°C(59-86°F)

【作用机制】

Duvelisib是PI3K的抑制剂，其抑制活性主要针对在正常和恶性B细胞中表达的PI3K-δ和PI3K-γ同种型。 Duvelisib在源自恶性B细胞和原代CLL肿瘤细胞的细胞系中诱导生长抑制和降低活力，其抑制几种关键的细胞信号传导途径，包括B细胞受体信号传导和CXCR12介导的恶性B细胞趋化性。 另外，duvelisib抑制CXCL12诱导的T细胞迁移和M-CSF和IL-4驱动的巨噬细胞的M2极化。